Big Pharma II: Seeding trials – studiile click-bait ale industriei farmaceutice

 

Big Pharma. Seeding.jpg
Primul pas e plantarea semințelor. (Sursă imagine: Flikr)

Cuprins

Despre ce e vorba în acest articol

Seeding trials observate în sălbăticie

Cum arată un seeding trial

Studiul nu poate îndeplini scopurile declarate de cercetare

Studiul e sponsorizat de divizia de marketing

Sunt recrutați de obicei medici care prescriu medicamente ale competiției

Medicii recrutați sunt plătiți foarte bine pentru muncă puțină

Datele colectate sunt puțin sau deloc importante pentru companie

De ce există astfel de studii

Studiu de caz: gabapentina

Studiul a fost proiectat prost

Studiul a fost desfășurat prost

Studiul a beneficiat de implicarea diviziei de marketing

Ținta studiului au fost medicii, nu pacienții

Dincolo de seeding

Despre ce e vorba în acest articol

Am început o serie despre problemele cu industria farmaceutică. În primul articol am scris despre cât de mult sunt distorsionate rezultatele, iar aici o să intru în detalii despre o practică mai specială care nu are scopul de a influența cercetarea, ci de a-i convinge pe medici să prescrie mai des un anumit medicament. Pretextul e că se face un studiu, dar rezultatele sale nu prea contează. O să vorbim despre studiile care plantează sămânța unui medicament de succes. Financiar. Seeding trials.

Seeding trials observate în sălbăticie

David Kessler a condus FDA-ul din 1990 până în 1997 și a observat anumite tactici ale companiilor care încercau să primească aprobare ori pentru medicamente, ori pentru reclame la medicamente. Așa că în 1994 a publicat un articol în New England Journal of Medicine (cel mai prestigios jurnal medical) și a dat câteva exemple de studii făcute cu rol de marketing.1 Despre unul dintre ele, Kessler spune că „n-a fost capabil să-și atingă nici măcar obiectivele modeste” pentru că „nu a existat grup de control, iar studiul nu a fost mascat [blinded]. Prin urmare, n-a existat posibilitatea să genereze date utile despre eficiență și erau slabe șanse să producă date despre siguranță.”

Într-un alt caz, un producător a început un seeding trial pentru a încuraja folosirea unui produs într-o situație în care nu era aprobat. Astfel, producătorul a trimis peste 12.000 de scrisori către medici pentru a îi invita să participe la acest studiu în care un medicament anti-convulsii era folosit pentru a trata atacul de panică. Speranța era să găsească cel puțin 500 de medici care să înroleze pacienți în studiu și fiecare medic să fie plătit cu 500$ pentru participare fără să trebuiască să facă mare lucru (aveau de completat câte o pagină pentru fiecare pacient). Cei de la FDA s-au prins de plan și au blocat realizarea studiului.1

Într-o altă situație, cei de la FDA au primit o copie după un memorandum trimis de divizia de marketing a unei companii către cei de la vânzări:1

„Să n-aveți niciun dubiu: Studiul cu [numele medicamentului] este de departe cea mai importantă inițiativă de vânzări pentru 1993. Faza întâi le oferă la 2.500 de medici oportunitatea de a observa la pacienții lor … controlul tensiunii … oferit de [numele medicamentului] … Dacă cel puțin 20.000 din cei 25.000 de pacienți implicați în studiu rămân pe [numele medicamentului], ar putea însemna o creștere de până la 10.000.000$ în vânzări. În Faza a doua acest număr s-ar putea dubla.”

Kessler n-a dat nici numele medicamentelor, nici numele companiilor, dar există alte exemple concrete. Într-un articol din 2008 din Archives of Dermatology (în prezent JAMA Dermatology), un medic povestește cum a primit o broșură și o invitație să participe într-un studiu.2 În 2005, un spray numit Clobex a primit aprobare de la FDA pentru tratarea plăcilor de psoriasis în cazul adulților. După câteva luni, relatează autorul Kenneth Katz, „am primit o broșură în care eram invitat să devin investigator într-un studiu” numit CoBRA. Conform broșurii, CoBRA urma să înroleze până la 2.400 de adulți cu psoriasis moderat sau sever din 600 de centre de investigație. Participanții ar fi primit gratis spray Clobex ca să îl folosească 4 săptămâni cum vor ei (ca unic tratament sau în combinație cu altele). Rolul medicilor era să înroleze maximum 8 pacienți, să completeze formulare pentru fiecare, să raporteze eventuale evenimente adverse și să ia parte la o conferință de orientare timp de două zile.

Katz n-a participat la acest studiu, dar a observat că în 2007 au fost prezentate rezultatele la o conferință. Spray-ul era tolerat ușor de către pacienți. Ulterior a fost publicat într-un jurnal,3 dar fiind un studiu de slabă calitate este constant exclus din recenzii sistematice.4,5 Asta înseamnă că nu este un studiu util. Suspiciunea lui Katz că avem de-a face cu un seeding trial este îndreptățită pentru că studiul îndeplinește multe dintre criteriile pe care o să le vedem imediat. Înainte de asta, merită scos în evidență unul dintre criterii, și anume faptul că studiul a fost sponsorizat de divizia de marketing, nu de cea de cercetare. Compania contractată să facă studiul (Dimensional Care Inc.) se cam dă de gol pe sait – sau se dădea, că între timp a dispărut. De exemplu, pentru a atrage companii farmaceutice promite următoarele:

„Studiile de fază târzie sunt foarte diferite de studiile făcute pentru aprobare: sunt des gândite să adreseze obiective comerciale și sunt bazate pe date din situații reale.”

„Având o abilitate dovedită de a integra cercetarea clinică și obiectivele de marketing, [Dimensional Care Inc.] lucrează cu clienții pentru a proiecta și a implementa eficient programe care îndeplinesc specificații clinice riguroase și susțin poziționarea comercială.”

Partea cu specificațiile clinice riguroase știm că nu se aplică pentru că studiul CoBRA este inutil, dar partea de marketing le-a ieșit.

Cum arată un seeding trial

Să vedem ce au în comun studiile de mai sus și alte studii de tip seeding. Caracteristicile au fost descrise de Kessler1 și de alții.6,7

Big Pharma. Seeding trial list.jpg

Studiul nu poate îndeplini scopurile declarate de cercetare

Nu toate studiile sunt la fel de bune și nu orice studiu poate să răspundă la orice întrebare. Ideal ar trebui ca studiile să fie proiectate în concordanță cu scopul lor. Dacă nu, rezultatele lor pot fi înșelătoare sau inutile și reprezintă o irosire a banilor, a timpului și chiar a sănătății participanților.8 Din acest motiv, organizații foarte prestigioase precum Colaborarea Cochrane evaluează foarte riguros calitatea studiilor înainte de a trage concluzii.9

Studii mascate: să nu știm cine ce primește

Rezultatele studiilor pot fi distorsionate în multe moduri. De exemplu, dacă participanții și investigatorii știu cine primește medicamentul real și cine primește placebo (sau nu primește nimic) sunt mai multe șanse ca tratamentul să pară că funcționează chiar și atunci când e inutil. Există două motive principale pentru acest efect.

Pe de o parte pacienții sunt afectați de efectul placebo – adică se fac bine doar pentru că știu că primesc un medicament care ar trebui să-i facă bine. Efectul placebo funcționează cel mai bine când vin vorba de simptome subiective cum ar fi durerea, starea de rău, astmul sau tulburările mentale (ex.: fobia) și nu pare să funcționeze când vine vorba de lucruri mai concrete (ex.: fracturi, deces).10

Pe de altă parte, și pacienții și cei care îi evaluează pot fi subtil influențați dacă știu cine primește tratament și cine nu. Fără să-și dea seama o să aibă tendința să vadă rezultate mai bune în grupul în care se așteaptă să le vadă. Efectul e, din nou, mai puternic atunci când măsurătorile sunt mai subiective. E important ca un studiu să fie orb sau dublu-orb (dacă se poate). Cele care nu sunt, exagerează eficacitatea și există dovezi ample pentru asta.11,12,13,14,15,16

Un studiu open-label e unul în care fiecare pacient știe ce primește. Există situații în care aceste studii sunt justificate (ex.: în fazele clinice inițiale sau când mascarea chiar nu poate fi făcută), dar atunci când se poate face și mai ales când deja există studii oarbe sau dublu-oarbe care investighează aceeași întrebare, un studiu open-label nu își are rostul pentru că nu poate oferi date mai bune decât cele care există deja. În toate exemplele de mai sus am avut studii open-label în situația în care medicamentele testate erau deja aprobate, așa că scopul nu era să știm mai multe despre medicament, ci să știe mai multă lume că medicamentul există.

Studii cu grup de control: să avem cu ce compara

O problemă și mai mare este lipsa unui grup de control. Dacă toți pacienții înrolați primesc aceeași intervenție nu avem cu cine îi compara. Să zicem că au durere la genunchi, li se face o operație artroscopică și se simt mai bine. Asta înseamnă că operația funcționează? Nu neapărat. S-ar putea să fie efectul placebo (oamenii se așteaptă ca după operație să îi doară genunchii mai puțin, așa că îi dor mai puțin – durerea este foarte subiectivă) sau s-ar putea ca durerea să fi trecut oricum (vindecare naturală) sau să aibă fluctuații imprevizibile (s-a întâmplat să treacă la scurt timp după operație, dar o să revină peste câteva luni). Fără un grup de control nu putem ști dacă operația merită făcută sau nu. Din fericire există în prezent suficiente studii clinice dublu-oarbe cu grup de control (operație placebo) și ele ne arată că operația nu este eficace.17

Acesta este doar un exemplu în care oamenii (și medicii și pacienții) au ajuns să creadă că o prcedură inutilă funcționează din cauză că nu aveau cu ce compara. Dar de-a lungul timpului au fost multe situații în care proceduri inutile sau dăunătoare (e destul să ne gândim la trepanație) au ajuns să fie considerate eficiente. Uneori cercetătorii au recurs la o comparație cu „controale istorice”, adică pacienții care primeau un medicament erau comparați cu ce se știa despre evoluția bolii în general. Nici asta nu funcționează.18 Ca să reducem numărul de proceduri inutile sau dăunătoare despre care credem că sunt bune trebuie să facem cercetare adecvată și să nu le adoptăm impulsiv doar pentru că par să funcționeze.19

Studii cu grup de control: să-i comparăm cu ce trebuie

Chiar și când avem un grup de control s-ar putea ca acesta să nu fie cel potrivit. Dacă deja există un medicament aprobat –adică unul care a fost comparat cu placebo și s-a dovedit superior– e indicat să fie folosit pe post de control când verificăm dacă un nou medicament este (mai) bun. Cam jumătate dintre medicamentele noi sunt mai bune decât cele vechi și foarte puține sunt cu mult mai bune,20 așa că are sens să fie folosite cele vechi în grupul de control.21 Din păcate rar se întâmplă asta.

O analiză care s-a uitat la substanțele care au potențial să fie utile pentru cei cu artrită reumatoidă a descoperit că din 91 de studii, doar 5 a fost fost comparații directe (head-to-head). În toate celelalte cazuri s-a folosit placebo, deși existau medicamente eficiente.22 Asta l-a făcut pe redactorul-șef de la Journal of the Royal Society of Medicine să scrie un editorial intitulat Blood on our hands și să tragă un semnal de alarmă că pentru mai mult de 9.000 de pacienți (cei din grupurile de control) a fost refuzată șansa să primească un medicament potențial benefic.23

O altă analiză care s-a uitat la studiile cu medicamente neuropsihiatrice pentru copii a descoperit că și acolo comparațiile directe sunt rare. Chiar și când există un medicament aprobat, el este rar folosit pe post de comparator – aproape toate medicamentele noi sunt comparate cu placebo. Iar studiile finanțate de industrie compară și mai des cu placebo decât cele independente.24 La toate acestea se adaugă și faptul că în comparațiile directe aproape întotdeauna câștigă medicamentul firmei care sponsorizează studiul.

Pe de altă parte, atunci când nu există un tratament despre care știm că funcționează, e indicat să folosim placebo în grupul de control. Un exemplu bun vine de la un studiu din 1946 făcut de Medical Research Council din Marea Britanie, în care streptomicina dată pentru tuberculoză pulmonară a fost comparată cu odihna în pat. Până atunci niciun tratament nu fusese demonstrat în studii clinice ca fiind util. Ba mai mult, unele erau chiar dăunătoare. De exemplu, crisoterapia, o terapie cu săruri de aur, făcea mai mult rău decât bine. Așa că autorii studiului au ales bine odihna pentru grupul de control.21

Alegerea intervenției din grupul de control nu e întotdeauna simplă, iar industria farmaceutică poate să abuzeze de felul în care alege comparatorul. Dar în ce privește seeding trials, cel mai simplu e să nu folosească niciun grup de control pentru că oricum rezultatul nu contează prea mult – scopul este să audă câți mai mulți medici de noul medicament.

Studiul e sponsorizat de divizia de marketing

Asta e mai greu de determinat pentru că e de obicei nevoie să avem acces la documente interne. Pentru exemplificare să ne uităm la o situație în care avem acces.

În 2003 a fost publicat studiul ADVANTAGE în care medicamentul Vioxx (nume generic: rofecoxib) produs de Merck a fost comparat cu naproxenul pentru a se vedea ce efecte adverse are atunci când e folosit pentru osteoartrită.25 Și Vioxx și naproxen sunt antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), categorie din care fac parte și aspirina sau ibuprofenul. Au fost mai multe probleme cu acest studiu dar aici o să mă concentrez pe informațiile care au fost descoperite în documentele interne și descrise într-un articol din 2008 din Annals of Internal Medicine.7

Documentele arată că studiul a fost conceput de divizia de marketing de la Merck și toate datele au fost colectate, analizate și diseminate de această divizie, fără ca în studiul publicat să se spună asta. Nici pacienții participanți, nici medicii investigatori și nici cei din comisia de etică n-au știut care e scopul studiului.

Big Pharma. Advantage Memo [edit].png
Un memorandum de nominalizare de la Charlotte McKines (directoarea executivă a diviziei de marketing de la Merck). Sursa: Hill et al., 2008 (ref. 7).

Iar o prezentare internă făcută de Jan Weiner, directorul executiv al diviziei de relații publice de la Merck, arată exact care era rolul diviziei de marketing în studiul ADVANTAGE. Practic, cei de la marketing au făcut tot.

Big Pharma. Advantage Plan [edit].png
Prezentare internă de la Merck despre studiul ADVANTAGE. Sursa: Hill et al., 2008 (ref. 7).

De asemenea, într-un e-mail intern din 2001, conducătorul diviziei de cercetare de la laboratoarele Merck, a scris că ADVANTAGE și alte „studii clinice mari de marketing” sunt „redundante intelectual” și că el le consideră „o risipă”. Iar autorul principal al studiului, dr. Jeffrey R. Lisse, a declarat că n-a avut niciun rol în colectarea sau analizarea datelor:7

Merck a proiectat studiul, a plătit studiul și a desfășurat studiul. Merck a venit la mine după ce studiul s-a încheiat și a zis «Vrem să ne ajuți să lucrăm la articol». Articolul inițial a fost scris la Merck și apoi mi-a fost trimis pentru editare.

Sunt recrutați de obicei medici care prescriu medicamente ale competiției

Pentru că rolul acestor studii nu este să avanseze cunoașterea științifică, ci să îi facă pe medici să prescrie un anumit medicament, nu e surprinzător că sunt recrutați ca investigatori medici care prescriu medicamente rivale. Și în studiul ADVANTAGE erau căutați medici care prescriau medicamente rivale pentru a îi învăța să prescrie Vioxx, iar efectul a fost urmărit cu atenție de divizia de marketing de la Merck.

Medicii recrutați sunt plătiți foarte bine pentru muncă puțină

Într-un studiu citat de Kessler, erau rectrutați 12 pacienți de medic. În ADVANTAGE media era de 8 pacienți de medic, iar în CoBRA numărul maxim era de 8 pacienți de medic. Într-un alt studiu descris de Kessler, fiecare medic primea 500$ pe pacient, în altul 1050$.1 În CoBRA, medicii primeau 400$ pentru trei întâlniri cu fiecare pacient (plus un bonus dacă făceau poze).2 Într-un studiu danez despre medicamente antihipertensive, medicii primeau 800$ pentru trei întâlniri.26 Datele colectate de ei nu sunt foarte importante și uneori studiile ajung chiar să nu fie publicate (cum e cazul acestui studiu danez), iar dacă sunt publicate oricum nu au o valoare foarte mare nici pentru companie, nici pentru comunitatea științifică.

Datele colectate sunt puțin sau deloc importante pentru companie

Pentru că scopul acestor studii este să îi obișnuiască pe medici să prescrie un anumit medicament, iar studiile sunt organizate de diviziile de marketing, rezultatele lor nu sunt așa de importante. Prin urmare, câteodată sunt publicate, câteodată nu.

Un exemplu este studiul PREDICTIVE, un studiu observațional fără mascare (open-label) care a avut scopul declarat de a detecta evenimente adverse în urma administrării unui nou tip de insulină. Deși au fost recrutați medici din 26 de țări care au înrolat aproape 50.000 de participanți, nu a existat niciun articol științific care să prezinte rezultatele complete (adică de la toți participanții și care să includă măsurătoarea primară specificată pe ClinicalTrials.gov). Au existat în schimb multe articole care au prezentat bucăți – analize de sub-grup, rezultate preliminare sau măsurători secundare. Datele din 15 țări (în total 28.914 prticipanți) n-au fost incluse în nicio publicație.29,30 Astfel de practici contribuie la poluarea literaturii medicale cu rezultate care nu sunt de încredere31 și constituie o irosire a resurselor. Chiar dacă din punctul de vedere al companiei nu este o irosire a resurselor financiare (pentru că se așteaptă ca aceste studii să aducă mulți pacienți noi), pentru restul lumii este. Și este o irosire a timpului, bunăvoinței și a sănătății pacienților care participă în astfel de studii. Din aceste motive și altele, nu este etic să se facă un studiu și apoi să nu fie publicat.32,33

De ce există astfel de studii

Pentru că sunt o metodă eficientă de a face cunoscut un medicament nou pe o piață unde deja există altele rivale.

Cei care planifică astfel de studii sunt conștienți că au efect. Am văzut deja mai sus în documentele despre studiul AVANTAGE că Merck a făcut în paralel o analiză pentru a vedea dacă medicii care au participat la studiu au început să prescrie Vioxx mai mult. Și a aflat că da.7 La fel s-a întâmplat și în cazul studiului STEPS, despre care o să vorbim imediat.27 Iar când doi cercetători au întrebat mai mulți directori de companii farmaceutice norvegiene ce cred despre influența studiilor asupra celor care le fac, în mare parte au recunoscut că există un efect. Câteva răspunsuri mai jos:28

Multe studii clinice se desfășoară în Norvegia… Cred că experiența pe care o dobândesc doctorii participând la aceste studii le crește cunoștințele [despre existența acestor medicamente] și le influențează practica.

Cred că desfășurarea unui astfel de studiu este, în sine, de valoare dintr-o perspectivă de marketing.

Da, implicarea medicilor în realizarea acestor studii clinice probabil are un impact. În Norvegia un număr mult mai mare de medici generaliști participă în studii comparativ cu, de exemplu, Marea Britanie.

Bineînțeles că rezultatele analizelor interne n-au ajuns în literatura științifică, dar există cel puțin un studiu independent care s-a uitat la medicamentele prescrise de medicii care au participat într-un seeding trial și la cele prescrise de un grup de control. A descoperit că deși toți au respectat în continuare recomandările internaționale, cei care au participat la seeding trial au ajuns să prescrie mai des medicamentul pe care l-au dat în studiu.34 Deci intuițiile și descoperirile secrete ale diviziilor de marketing se confirmă. E important însă de menționat că simpla participare într-un studiu clinic nu are efecte negative și poate avea chiar unele efecte pozitive35 – important e să nu fie un seeding trial.

Studiu de caz: gabapentina

Gabapentina este un medicament care este folosit pentru epilepsie, durere neuropată și alte probleme. În 1993 a primit aprobare de la FDA pentru crize epileptice, iar în 2004 pentru durere neuropată. Inițial a fost vândută sub numele comercial Neurontin, produs de Parke-Davis (companie achiziționată între timp de Pfizer).

După aprobare a fost realizat studiul STEPS, un studiu post-marketing fără mascare (open-label), fără grup de control, sponsorizat de Parke-Davis, care a dus la două articole publicate în 1999, respectiv 2000.36,37 Scopul declarat al studiului a fost să studieze cât de eficace, sigură și tolerabilă e gabapentina și ce efecte are asupra calității vieții pacienților cu durere neuropată atunci când doza este adaptată pentru fiecare pacient până are efect. În realitate, după cum arată documentele interne, a fost un seeding trial27 și ca orice seeding trial a avut scopul de a îi face pe medici să prescrie mai multă gabapentină. Au fost recrutați 772 de medici investigatori care au înrolat 2.759 de pacienți – adică în medie aproape 4 pacienți de medic. Pentru a ajunge la cât mai mulți, investigatorii au fost aleși din întreaga țară (SUA), iar numărul maxim de pacienți pe care îl putea înrola fiecare era limitat la zece. Bine, asta dacă nu cumva era un neurolog cu multă influență, caz în care era lăsat să înroleze mai mulți. Pe lângă informații despre studiu, aceștia au primit și multe informații promoționale despre gabapentină. Nici medicii și nici pacienții n-au fost informați de adevăratul scop al studiului: marketingul.27

Studiul a fost proiectat prost

Pe lângă faptul că era un studiu fără mascare și fără grup de control, STEPS a mai avut și alte probleme. Criteriile pe care pacienții trebuiau să le îndeplinească pentru a fi incluși în analizele finale erau foarte stricte. Dacă nu urmau un program foarte rigid de creștere a dozei, erau excluși. De exemplu, dacă un pacient începea cu doza de 900 mg/zi și urma programul până la 2.400 mg/zi, dar aici medicul considera că nu este justificată creșterea dozei în continuare (ori din cauză că se văd deja efectele pozitive, ori din cauză că au apărut efecte adverse), pacientul nu era inclus în analiza finală. Asta a făcut ca în analizele despre tolerabilitate să nu fie incluși 87,3% dintre participanți.27 Astfel de criterii foarte complicate fac ca rezultatele să nu poată fi generalizate la populația reală.38,39

Studiul a fost atât de inutil încât a fost respins de două ori de comisia de etică de la Universitatea Johns Hopkins, care a considerat că „criteriile de includere și măsurătorile finale sunt prea vagi pentru a permite să fie trasă vreo concluzie științifică”. Iar directorul diviziei de comunicare și marketing de la FDA este citat în documentele interne de la Parke-Davis spunându-le că nu crede că acest studiu este necesar, deși vede și el că este o idee bună din punct de vedere al marketingului.27

Studiul a fost desfășurat prost

Pe lângă faptul că a fost proiectat prost, nici datele nu au fost colectate cum trebuie. Calitatea datelor a avut de suferit din mai multe motive: medicii recrutați ca investigatori nici nu aveau experiență în cercetare și nici nu au fost pregătiți de către Parke-Davis. Iar efectul a fost că „datele sunt foarte murdare”. Când a fost făcută analiza statistică s-a observat că investigatorii nu prea au făcut ce trebuia, astfel că mai puțin de 25% dintre pacienți au fost evaluați în perioada 13-16 săptămâni, așa cum prevedea protocolul. Cu toate astea, articolele publicate n-au zis nimic despre iregularități în ce privește colectarea datelor.27

Big Pharma. Seeding Neurontin 1.png
Un document intern în care organizatorii se plâng de felul în care a fost desfășurat studiul STEPS.

Studiul a beneficiat de implicarea diviziei de marketing

Tot din documentele interne27 știm că reprezentanții diviziei de marketing a companiei au fost implicați direct în colectarea și înregistrarea datelor. În unele cazuri chiar au completat formularele pacienților în locul medicilor. Și deși anumite persoane din companie s-au plâns de calitatea slabă a studiului, replicile au fost că STEPS „nu trebuie să urmeze aceleași protocoale riguroase ca studiile de fază III” (asta a spus un manager de la marketing). Altul a declarat că

„În momentul de față STEPS este cel mai bun instrument pe care îl avem pentru Neurontin și trebuie să-l folosim cât de des putem.”

Ținta studiului au fost medicii, nu pacienții

Studiul a făcut parte din strategia de marketing pentru gabapentină, mai multe „planuri strategice” citând studiul în sine și nu rezultatele sale (nici măcar rezultatele anticipate). Scopul și impactul așteptat pentru acest studiu au fost:27

„Să dea neurologilor oportunitatea de a încerca doze mai mari (>1.800 mg) când e necesar. Unii indicatori de succes includ o creștere de 20% în numărul de pacienți care încep [să ia medicamentul] în martie și o cotă de piață de 3% în prescrieri noi, o creștere procentuală în concentrația de 400 mg. Următorii pași cheie sunt să urmărim mărimea medie creșterilor unei prescrieri și să înrolăm pacienți cât de rapid putem.”

Big Pharma. Seeding Neurontin 2.png
Document intern care detaliază strategia și scopul studiului STEPS.

Și mai interesant e că pe lângă promovarea gabapentinei, un alt scop al studiului a fost să blocheze promovarea unui medicament rival: Lamictal (lamotrigină) de la GlaxoSmithKline:27

„…ar trebui să aducem în studiu cât de mulți medici putem pentru a-i preveni să înceapă Lamictal.”

„[un beneficiu în plus al studiului STEPS este că] îi blochează cu eficiență pe medici din a participa în studiul clinic Lamictal/Alert.”

Și după cum deja am zis, pentru că scopul studiului a fost să crească ratele de prescrieri, Parke-Davis a monitorizat cu atenție ce și cum au prescris medicii investigatori în timpul și după studiul STEPS, iar analizele au fost făcute de un departament de marketing și o divizie de promovare. Una dintre aceste analize a arătat că medicii au prescris gabapentină cu 38% mai mult după studiu. Alte analize au găsit tot vești îmbucurătoare pentru companie.27

Studiul STEPS a făcut parte dintr-o amplă campanie de marketing pentru gabapentină care a inclus următoarele:

  • promovare off-label (pentru alte probleme în afară de cele pentru care era aprobată). De exemplu, pentru durere neuropată (studiată în STEPS) sau pentru tulburare bipolară;
  • realizarea de studii slabe care să polueze literatura științifică. De exemplu, cercetătorii erau plătiți între 13.000 și 18.000$ ca să trimită scrisori către redactor sau să scrie recenzii (nesistematice) în care să laude gabapentina și să încurajeze folosirea off-label. Și seeding trials intră tot în categoria de studii slabe;
  • ghostwriting (uneori articolele erau scrise de Parke-Davis, iar autorii veneau doar cu numele).
  • publicarea preferențială a studiilor care au rezultate pozitive. De exemplu, într-o evaluare de marketing este scris că „rezultatele studiilor exploratoare recomandate despre durerea neuropată, dacă sunt pozitive, vor fi publicate”. Anumiți angajați ai companiei au considerat că e datoria lor să publice toate studiile, indiferent de rezultat, și câteva au reușit să fie publicate, dar cele mai multe nu au fost pentru că managementul a considerat că rezultatele negative ar putea dăuna eforturilor de promovare. Într-un caz au fost două studii aproape identice din punct de vedere al calității, dar „echipa de marketing” a decis să-l publice doar pe cel cu rezultate pozitive;
  • raportatea numai a măsurătorilor pozitive sau inversarea măsurătorilor primare cu cele seundare (outcome switching/spin).
  • crearea unei rețele de „lideri de opinie” cărora să li se ofere „oportunități de cercetare” și alte beneficii pentru a promova gabapentina.

Aceste strategii au fost descoperite analizând fie literatura științifică, fie documentele interne și sunt detaliate în mai multe articole științifice.40,41,42,43

Dincolo de seeding

Multe dintre studii au elemente de marketing, iar unele dintre aceste elemente sunt doar niște efecte secundare apreciate de industrie. Dacă un studiu este făcut foarte bine și arată că un medicament este util, bineînțeles că acel studiu o să ajute compania să aibă profituri mai mari – dar acesta este un mod legitim prin care sunt îndeplinite și obiectivele de marketing. Problema apare când obiectivele de marketing sunt puse înaintea celor de cercetare sau sunt prezentate ca și când ar fi de cercetare. O analiză pare să fi descoperit că în jur de o cincime dintre studiile publicate în jurnalele medicale de top au elemente de marketing care merg dincolo de scopul cercetării.41 Analiza e subiectivă și își propune doar să deschidă drumul pentru astfel de cercetare, dar momentan nu avem mai mult de atât. O primă reacție sugerează întocmirea unei liste cu elementele de marketing pentru a putea evalua mai bine scopul studiilor.42 O să avem pe viitor probabil mai multe informații.

Însă subiectul acestui articol sunt acele studii făcute exclusiv pentru marketing: seeding trials. Am văzut că au în general calitate foarte slabă, recrutează mulți medici din multe centre, nu avansează aproape deloc cunoașterea științifică, sunt proiectate și realizate de diviziile de marketing, iar uneori rezultatele nici nu sunt publicate. Aceste studii reprezintă cel mai bun exemplu de pseudoștiință produsă de industria farmaceutică – și în acest fel indică spre o problemă mult mai importantă.

Motivul principal pentru care companiile farmaceutice reușesc să aibă rezultate favorabile mai des e că reușesc să exploateze probleme deja existente în cercetarea medicală. Industria nu a inventat publicarea selectivă, ci doar o folosește cu succes. După cum se poate vedea pe Trials Tracker, în topul sponsorilor care au cele mai multe studii nepublicate sunt și companii farmaceutice, dar și organizații independente (ex.: National Cancer Institute, Mayo Clinic, Yonsei University). Iar când vine vorba de seeding trials, ne dăm seama că nu sunt nimic altceva decât studii de calitate foarte slabă care au fost adaptate unui scop anume. Studiile de calitate slabă există de multă vreme și n-o să dispară prea curând. La un nivel mai jos de atât îi găsim pe homeopați, care argumentează că ar trebui să renunțăm complet la studii și să ne folosim de anecdote.43 Strategia e aceeași: cercetare cât mai slabă sau deloc pentru promovarea intereselor (ori financiare, ori ideologice).

Alternativa este medicina bazată pe dovezi.45 Ce are atât de special? Faptul că încearcă constant să elimine sau să minimizeze problemele care duc la distorsionarea rezultatelor. Cei ce propun abordarea bazată pe dovezi consideră cercetarea de slabă calitate un scandal44 și o irosire de resurse.8,46 Și e inacceptabilă, în special când e vorba de sănătatea noastră.

Cel mai bun lucru pe care îl putem face este să învățăm care sunt problemele din cercetare și să nu ne lăsăm păcăliți. Din fericire există multe resurse ce ne pot ajuta să facem asta.47,48,49 Studiile de tip seeding devin irelevante când avem cunoștințele de a recunoaște cercetarea de calitate.

Recomandări:

Ben Goldacre (2011). The true purpose of a drug trial is not always obvious. The Guardian.

David Gorski (2008). Threats to science-based medicine: When clinical trials for new drugs are designed by the marketing division. Science-Based Medicine.

Referințe:

1: Kessler, D. A., Rose, J. L., Temple, R. J., Schapiro, R., & Griffin, J. P. (1994). Therapeutic-class wars–drug promotion in a competitive marketplace. New England Journal of Medicine, 331(20), 1350-1353.

2: Katz, K. A. (2008). Time to nip “seeding trials” in the bud. Archives of dermatology, 144(3), 403-404. (Abstract) [Sci-Hub]

3: Menter, A. (2007). Topical monotherapy with clobetasol propionate spray 0.05% in the COBRA trial. Cutis, 80(5 Suppl), 12-19. (Abstract)

4: Mason AR, Mason J, Cork M, Dooley G, Hancock H (2013). Topical treatments for chronic plaque psoriasis. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3. Art. No.: CD005028. DOI: 10.1002/14651858.CD005028.pub3.

5: Langham, S., Langham, J., Goertz, H. P., & Ratcliffe, M. (2011). Large-scale, prospective, observational studies in patients with psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic and critical review. BMC medical research methodology, 11(1), 32.

6: Sox, H. C., & Rennie, D. (2008). Seeding trials: just say “no”. Annals of Internal Medicine, 149(4), 279-280.

7: Hill, K. P., Ross, J. S., Egilmann, D. S., & Krumholz, H. M. (2008). The ADVANTAGE seeding trials: a review of internal documents. Ann Intern Med, 149(4), 279-80.

8: Ioannidis, J. P., Greenland, S., Hlatky, M. A., Khoury, M. J., Macleod, M. R., Moher, D., … & Tibshirani, R. (2014). Increasing value and reducing waste in research design, conduct, and analysis. The Lancet, 383(9912), 166-175.

9: Higgins, J. P., Altman, D. G., Gøtzsche, P. C., Jüni, P., Moher, D., Oxman, A. D., … & Sterne, J. A. (2011). The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ, 343, d5928.

10: Hróbjartsson A, Gøtzsche PC (2010). Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1. Art. No.: CD003974. DOI: 10.1002/14651858.CD003974.pub3.

11: Chalmers, T. C., Celano, P., Sacks, H. S., & Smith Jr, H. (1983). Bias in treatment assignment in controlled clinical trials. New England Journal of Medicine, 309(22), 1358-1361.

12: Wood, L., Egger, M., Gluud, L. L., Schulz, K. F., Jüni, P., Altman, D. G., … & Sterne, J. A. (2008). Empirical evidence of bias in treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes: meta-epidemiological study. Bmj, 336(7644), 601-605.

13: Hróbjartsson, A., Thomsen, A. S. S., Emanuelsson, F., Tendal, B., Hilden, J., Boutron, I., … & Brorson, S. (2012). Observer bias in randomised clinical trials with binary outcomes: systematic review of trials with both blinded and non-blinded outcome assessors. Bmj, 344, e1119.

14: Hróbjartsson, A., Emanuelsson, F., Skou Thomsen, A. S., Hilden, J., & Brorson, S. (2014). Bias due to lack of patient blinding in clinical trials. A systematic review of trials randomizing patients to blind and nonblind sub-studies. International journal of epidemiology, 43(4), 1272-1283.

15: Hróbjartsson, A., Thomsen, A. S. S., Emanuelsson, F., Tendal, B., Hilden, J., Boutron, I., … & Brorson, S. (2013). Observer bias in randomized clinical trials with measurement scale outcomes: a systematic review of trials with both blinded and nonblinded assessors. Canadian Medical Association Journal, cmaj-120744.

16: Page, M. J., Higgins, J. P., Clayton, G., Sterne, J. A., Hróbjartsson, A., & Savović, J. (2016). Empirical evidence of study design biases in randomized trials: systematic review of meta-epidemiological studies. PloS one, 11(7), e0159267.

17: Siemieniuk, R. A., Harris, I. A., Agoritsas, T., Poolman, R. W., Brignardello-Petersen, R., Van de Velde, S., … & Helsingen, L. (2017). Arthroscopic surgery for degenerative knee arthritis and meniscal tears: a clinical practice guideline. BMJ, 357, j1982.

18: Sacks, H., Chalmers, T. C., & Smith, H. (1982). Randomized versus historical controls for clinical trials. The American journal of medicine, 72(2), 233-240. (Abstract)

19: Prasad, V. K., & Cifu, A. S. (2015). Ending Medical Reversal: Improving Outcomes, Saving Lives. JHU Press. (Google Books)

20: Djulbegovic, B., Kumar, A., Glasziou, P. P., Perera, R., Reljic, T., Dent, L., … & Soares, H. P. (2012). New treatments compared to established treatments in randomized trials. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 10. Art. No.: MR000024. DOI: 10.1002/14651858.MR000024.pub3.

21: Mann, H., & Djulbegovic, B. (2013). Comparator bias: why comparisons must address genuine uncertainties. Journal of the Royal Society of Medicine, 106(1), 30-33.

22: Estellat, C., & Ravaud, P. (2012). Lack of head-to-head trials and fair control arms: randomized controlled trials of biologic treatment for rheumatoid arthritis. Archives of internal medicine, 172(3), 237-244.

23: Abbasi, K. (2013). Blood on our hands: seeing the evil in inappropriate comparators. Journal of the Royal Society of Medicine, 106(1), 1-1.

24: Dunn, A. G., Mandl, K. D., Coiera, E., & Bourgeois, F. T. (2013). The effects of industry sponsorship on comparator selection in trial registrations for neuropsychiatric conditions in children. PLoS One, 8(12), e84951.

25: Lisse, J. R., Perlman, M., Johansson, G., Shoemaker, J. R., Schechtman, J., Skalky, C. S., … & Geba, G. P. (2003). Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness of Rofecoxib versus Naproxen in the Treatment of Osteoarthritis: A Randomized, Controlled Trial. Annals of internal medicine, 139(7), 539-546.

26: Psaty, B. M., & Rennie, D. (2006). Clinical trial investigators and their prescribing patterns: another dimension to the relationship between physician investigators and the pharmaceutical industry. JAMA, 295(23), 2787-2790. (Abstract) [Sci-Hub]

27: Krumholz, S. D., Egilman, D. S., & Ross, J. S. (2011). Study of neurontin: titrate to effect, profile of safety (STEPS) trial: a narrative account of a gabapentin seeding trial. Archives of internal medicine, 171(12), 1100-1107.

28: Fretheim, A., & Oxman, A. D. (2005). International variation in prescribing antihypertensive drugs: its extent and possible explanations. BMC Health Services Research, 5(1), 21.

29: Gale, E. A. (2012). Post-marketing studies of new insulins: sales or science?. BMJ, 344:e3974. (Abstract)

30: Yudkin, J. S. (2012). Post-marketing observational trials and catastrophic health expenditure. BMJ, 344, e3987.

31: Heneghan, C., Goldacre, B., & Mahtani, K. R. (2017). Why clinical trial outcomes fail to translate into benefits for patients. Trials, 18(1), 122.

32: Martin Enserink (2015). Withholding results from clinical trials is unethical, says WHO. Science News. doi:10.1126/science.aab2484.

33: Peter C Gøtzsche (2011). We need access to all data from all clinical trials[editorial]. Cochrane Database of Systematic Reviews;(10): 10.1002/14651858.ED000035.

34: Andersen, M., Kragstrup, J., & Søndergaard, J. (2006). How conducting a clinical trial affects physicians’ guideline adherence and drug preferences. JAMA, 295(23), 2759-2764.

35: Clarke, M., & Loudon, K. (2011). Effects on patients of their healthcare practitioner’s or institution’s participation in clinical trials: a systematic review. Trials, 12(1), 16.

36: McLean, M. J., Morrell, M. J., Willmore, L. J., Privitera, M. D., Faught, R. E., Holmes, G. L., … & Rose-Legatt, A. (1999). Safety and tolerability of gabapentin as adjunctive therapy in a large, multicenter study. Epilepsia, 40(7), 965-972.

37: Morrell, M. J., McLean, M. J., Willmore, L. J., Privitera, M. D., Faught, R. E., Holmes, G. L., … & STEPS Study Group. (2000). Efficacy of gabapentin as adjunctive therapy in a large, multicenter study. Seizure, 9(4), 241-248.

38: Rothwell, P. M. (2005). External validity of randomised controlled trials:“to whom do the results of this trial apply?”. The Lancet, 365(9453), 82-93.

39: Rothwell, P. M. (2006). Factors that can affect the external validity of randomised controlled trials. PLoS clinical trials, 1(1), e9.

40: Steinman, M. A., Bero, L. A., Chren, M. M., & Landefeld, C. S. (2006). Narrative review: the promotion of gabapentin: an analysis of internal industry documents. Annals of Internal Medicine, 145(4), 284-293.

41: Vedula, S. S., Bero, L., Scherer, R. W., & Dickersin, K. (2009). Outcome reporting in industry-sponsored trials of gabapentin for off-label use. New England Journal of Medicine, 361(20), 1963-1971.

42: Landefeld, C. S., & Steinman, M. A. (2009). The Neurontin legacy–marketing through misinformation and manipulation. New England Journal of Medicine, 360(2), 103.

43: Vedula, S. S., Goldman, P. S., Rona, I. J., Greene, T. M., & Dickersin, K. (2012). Implementation of a publication strategy in the context of reporting biases. A case study based on new documents from Neurontin® litigation. Trials, 13(1), 136.

41: Barbour, V., Burch, D., Godlee, F., Heneghan, C., Lehman, R., Perera, R., … & Schroter, S. (2016). Characterisation of trials where marketing purposes have been influential in study design: a descriptive study. Trials, 17(1), 31.

42: Matheson, A. (2017). Marketing trials, marketing tricks—how to spot them and how to stop them. Trials, 18(1), 105.

43: Vithoulkas, G. (2017). An innovative proposal for scientific alternative medical journals. Journal of medicine and life, 10(3), 197.

44: Altman, D. G. (1994). The scandal of poor medical research. BMJ: British Medical Journal, 308(6924), 283.

45: Heneghan, C., Mahtani, K. R., Goldacre, B., Godlee, F., Macdonald, H., & Jarvies, D. (2017). Evidence based medicine manifesto for better healthcare. BMJ; 357:j2973.

46: Ioannidis, J. (2016). The mass production of redundant, misleading, and conflicted systematic reviews and meta-analyses. The Milbank Quarterly, 94(3), 485-514. (Abstract)

47: Montori, V. M., Jaeschke, R., Schünemann, H. J., Bhandari, M., Brozek, J. L., Devereaux, P. J., & Guyatt, G. H. (2004). Users’ guide to detecting misleading claims in clinical research reports. BMJ: British Medical Journal, 329(7474), 1093.

48: Evans, I., Thornton, H., Chalmers, I., & Glasziou, P. (2011). Testing treatments: better research for better healthcare. Pinter & Martin Publishers.

49: Goldacre, B. (2014). Bad Pharma: How Drug Companies Mislead Doctors and Harm Patients. Macmillan. (Google Books)

Anunțuri

Lasă un răspuns

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare / Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare / Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare / Schimbă )

Fotografie Google+

Comentezi folosind contul tău Google+. Dezautentificare / Schimbă )

Conectare la %s