Big Pharma I: Influența asupra cercetării

„Vreau să fiu cât se poate de clar că nu există niciun dubiu în legătură cu asta. Studiile clinice sponsorizate de industrie dau rezultate favorabile și asta nu e opinia mea sau o bănuială dată de vreun studiu ocazional. Aceasta este o problemă foarte bine documentată și a fost cercetată extensiv, fără ca cineva să iasă în față și să facă ceva eficient în privința ei.” – Ben Goldacre în Bad Pharma.1

Cuprins

Înainte să începem

Cum putem măsura influența industriei?

Exemplul 1: Medicamente pentru artrită reumatoidă

Exemplul 2: Tratamente pentru cancer

Exemplul 3: Statine

Câteva mențiuni (sau Opțiuni și limitări)

Cum interpretăm riscul relativ?

Cum interpretăm NNH?

Studii individuale

Efectele economice ale restricționării fumatului

Siguranța organismelor modificate genetic

Studiile clinice din medicină

Autori

Studiile clinice din medicină

Osteopatia și chiropraxia

Recenzii/Sinteze

Sucurile îndulcite și obezitatea sau diabetul

Antidepresivele

Fumatul pasiv

Comparații directe (head-to-head)

De ce olanzapina bate risperidona, risperidona bate quetiapina și quetiapina bate olanzapina

Studiile de non-inferioritate

Și mai mult de atât

Ce facem cu aceste informații?

Înainte să începem

Când am auzit în 2012 că Ben Goldacre o să scoată o carte despre industria farmaceutică primul meu gând a fost că poate a luat-o pe calea conspirațiilor. Problema era că până atunci nu citisem critici la adresa industriei farmaceutice decât pe saituri conspiraționiste și anti-știință, deci nu știam că există și critici serioase. Așa că am făcut singurul lucru pe care îl puteam face: am citit cartea. Și am fost uimit. Fiind un subiect controversat în timp ce citeam am mers foarte des la secțiunea de referințe pentru a verifica afirmațiile lui Goldacre și n-am fost dezamăgit. „Studiile finanțate de industrie raportează mai des rezultate pozitive”. Chiar așa să fie? Da.73,74 „Când industria finanțează un studiu poate să le interzică autorilor să publice dacă nu-i convine rezultatul”. Serios? Da.75 „Medicii vizitați de reprezentanții farma ajung să prescrie mai des medicamentele promovate de aceștia”. Sună mai plauzibil, dar chiar e adevărat? Da.76

Așa am citit eu cartea lui Ben Goldacre și așa vă recomand să citiți ce am scris aici. Problemele cu industria farmaceutică pe care le descriu în acest articol (și probabil în altele viitoare) sunt documentate în literatura științifică, de multe ori în cele mai prestigioase jurnale medicale.

În acest articol încerc să cuantific cât de multă distorsiune există asupra rezultatelor sau concluziilor cercetării din diverse domenii, dar în special din cel medical. În funcție de tipul articolelor această distorsiune poate fi mai mare sau mai mică (sau uneori inexistentă). Pentru că e mult de scris n-o să intru în detalii despre cum anume reușesc companiile farmaceutice să obțină mai des rezultate favorabile – asta rămâne pentru altădată.

Înainte să începem e important să fac o precizare. Acest articol nu este anti-medicină și vă rog să nu-l folosiți ca pretext pentru a justifica medicina alternativă sau pentru a refuza intervenții cu un beneficiu clar, cum ar fi antibioticele sau vaccinurile. Informațiile din acest articol nu ne pot spune și nici nu încearcă să ne spună să renunțăm la o intervenție medicală sau la alta. Am scris mai multe detalii la sfârșitul acestui articol.

Cum putem măsura influența industriei?

O parte din cercetarea din domeniul medical ori e finanțată de industria farmaceutică, ori e făcută de persoane care au primit bani cu alte ocazii de la aceeași industrie. Având în vedere că scopul principal al industriei e profitul, cât de multă încredere putem avea în rezultatele acestei cercetări? Și din moment de nu avem acces la documentele interne ale companiilor (cu mici excepții), există vreo metodă prin care putem afla dacă distorsionează rezultatele studiilor?

Din fericire există una: comparăm rezultatele studiilor făcute de industrie cu rezultatele celor independente pe același subiect. E surprinzător de simplu, nu? Hai să vedem cum funcționează practic, uitându-ne pentru început la trei exemple.

Exemplul 1: Medicamente pentru artrită reumatoidă

Artrita reumatoidă afectează între 0,5% și 1% din populația lumii și nu este cunoscut niciun tratament în prezent, dar există medicamente care ajută cu simptomele (reduc durerea, inflamația, îmbunătățesc funcționarea). Piața pentru astfel de medicamente este una foarte profitabilă, în 2016 în Statele Unite cel mai bine-vândut medicament a fost unul pentru artrită reumatoidă, Humira, cu o valoare totală de 16 miliarde de dolari. Iar pe locurile 3 și 4 au fost alte două folosite (și) pentru artrită. Avem, așadar, o motivație foarte bună pentru ca industria să încerce să facă medicamentele pentru artrită să pară mai bune. Dar surprinzător, nu pare să se întâmple asta.

O analiză din 2012 a găsit 103 studii clinice și le-a împărțit în funcție de cine le-a finanțat.4 Dacă ne uităm la rezultatele celor finanțate de industrie și le comparăm cu rezultatele celor finanțate din surse non-profit fără legătură cu industria (guverne, organizații caritabile etc.) observăm că nu există diferențe semnificative – rata de succes e aproape la fel.

Big Pharma. Grafic artrită
Figura 1. Sursa de finanțare nu are nicio influență semnificativă asupra rezultatelor studiilor cu medicamente pentru artrita reumatoidă. Sursa: Khan et al. 2012 (ref. 4).

Asta nu înseamnă că nu există alte probleme (cum ar fi lipsa comparațiilor directe ca să știm care e cel mai bun medicament; sau faptul că multe studii rămân încă nepublicate; sau faptul că industria poluează literatura științifică cu multe recenzii nesistematice; sau faptul că se fac puține studii pe termen lung),5 dar efectul finanțării asupra rezultatelor este zero sau e atât de mic încât nu e detectabil.

Exemplul 2: Tratamente pentru cancer

Să vedem și o situație în care efectul nu este zero. În lista cu medicamentele cele mai profitabile, tratamentele pentru cancer sunt și ele în top. Așa că în 2013 o echipă de cercetători a adunat toate studiile clinice (faza a III-a) legate de cancer făcute între 1980 și 2010 ori de GlaxoSmithKline (GSK), ori de National Cancer Institute din Canada (NCIC). A găsit 40 făcute de GSK și 77 făcute de NCIC și a descoperit că rata de succes pentru cele făcute de GSK a fost de 42%, iar pentru cele independente a fost de doar 25%. Iar această diferență nu s-a datorat întâmplării.6

Big Pharma. Grafic tratamente cancer
Figura 2. Sursa de finanțare influențează rezultatele studiilor cu tratamente pentru cancer. După anul 2000, diferența a devenit nesemnificativă. Sursa: Djulbegovic et al. 2013 (ref. 6).

Mai mult decât atât, în articolele publicate, GSK a declarat mult mai des că tratamentul e revoluționar (breakthrough) – de trei ori mai des decât NCIC. Companiilor farmaceutice le place să exagereze rezultatele. Pe de altă parte, efectul finanțării asupra rezultatelor a scăzut de-a lungul timpului, astfel că în studiile făcute după 2000 nu se mai observă o diferență, deci există și o parte bună.

Exemplul 3: Statine

Statinele sunt medicamente luate de multă lume pentru colesterol. Cea mai cunoscută statină, atorvastatina (Lipitor), a fost până în 2012 cel mai bine-vândut medicament din lume.

Aceeași întrebare: dau rezultate mai bune studiile finanțate de industrie? Dacă este vorba de eficiența statinelor în general, nu.7,8 Dacă este vorba de comparații directe între statine (ca să aflăm care e cea mai bună), da.9 Cu alte cuvinte, știm că statinele funcționează, dar habar n-avem care-i cea mai bună.

Big Pharma. Grafic statine (pre-clinic)
Figura 3. Studiile pre-clinice cu statine nu dau rezultate mai bune dacă sunt finanțate de industrie. Sursa: Krauth et al. 2014 (ref. 7).

Într-o analiză foarte interesantă făcută în 2007, autorii au găsit 95 de studii în care au fost comparate direct două statine și s-au gândit să le împartă în felul următor: studii finanțate de producătorul unei statine noi și studii finanțate de producătorul unei statine vechi. Atunci când compania care a produs statina nouă a făcut studii în care a comparat-o cu o statină veche, rata de success (adică statina nouă e mai bună decât cea veche) a fost de 66%. Atunci când compania producătoare a unei statine vechi a făcut studii în care a comparat-o cu statine noi, rata de succes a fost de 90% (adică statina veche a fost mai bună decât cea nouă).9 E un pic cam ciudată comparația, știu, dar e de reținut că rezultatele studiilor sunt distorsionate astfel încât statina companiei care finanțează studiul să pară mai bună în majoritatea cazurilor. Cam în trei sferturi din cazuri câștigă statina companiei care dă banii.

Câteva mențiuni (sau Opțiuni și limitări)

Dacă vreți să aflați doar care este efectul de distorsiune dat de conflictele de interese și nu sunteți neapărat interesați de detaliile care au dus la numerele de mai jos, puteți sări peste această parte. Urmează niște detalii mai tehnice, așa că nu mă supăr dacă săriți la „Studii individuale”.

În graficele din acest articol am ales să reprezint „efectul finanțării” sub formă de risc relativ (RR, relative risk) pentru că este mult mai intuitiv decât raportul cotelor (OR, odds ratio). Multe dintre articolele din care am luat numerele au prezentat doar OR, motiv pentru care a trebuit să extrag datele originale (câte un tabel 2×2) și să calculez din ele RR. Deși am făcut asta automat, e posibil să fi greșit în unele locuri (motivul principal fiind nu calculele în sine, ci extragerea datelor). În câteva cazuri valorile din articolul-sursă diferă un pic de cele calculate de mine din cauză că autorii au făcut anumite ajustări (ex.: au ținut cont de calitatea studiilor). În grafice am ales să reprezint valorile din articolele originale, acolo unde ele au fost disponibile.

Am luat în considerare și folosirea unei alte măsurători: Number Needed to Harm (NNH), adică un număr care ne spune de cât de multe studii avem nevoie pentru a observa un efect. De exemplu, dacă alegem studii din domeniul nutriției finanțate de industria alimentară, de câte avem nevoie pentru a da de unul care să aibă concluzii favorabile din simplul motiv că e finanțat de industrie? În acest caz concret răspunsul e 4. Dacă alegem la întâmplare patru studii finanțate de industrie, unul dintre ele o să aibă concluzii favorabile tocmai pentru că e finanțat de producători și nu pentru că are neapărat dreptate. Pentru comparație, RR în acest caz e 1,4, iar OR 3,96. Un risc relativ de 1,4 înseamnă că sunt cu 40% mai multe șanse ca un studiu finanțat de industrie să dea un rezultat pozitiv, comparativ cu studiile independente. Un raport al cotelor de aproape patru probabil are sens intuitiv doar pentru jucătorii la pariuri.

Din cauză că raportul cotelor (OR) nu e intuitiv, el e de multe ori interpretat ca și când ar fi egal cu riscul relativ (RR). Pentru valori mici este, dar depinde de cât de comune sunt evenimentele analizate, iar cum în acest articol am fi avut valori foarte mari (OR de 88 pentru fumat pasiv, de 40 pentru antidepresive, de 66 pentru sucuri îndulcite sau de 435 pentru efectele economice ale restricționării fumatului), acestea ar fi exagerat riscul relativ (pentru comparație, RR pentru acel OR=435 este de doar 15). Din aceste motive se recomandă folosirea valorilor de risc relativ2,3 și am ales și eu să fac la fel.

O altă alegere subiectivă a fost să prezint cele trei grafice de tip termometru la aceeași scară. Asta poate da impresia că anumite distorsiuni sunt foarte mici, însă cred că dacă aș fi reprezentat la scări diferite aș fi creat confuzie, unii cititori putând să creadă că distorsiunea rezultatelor studiilor individuale ar fi la fel de mare ca în cazul sintezelor. Nu este. La sinteze e mult mai mare. Cred că reprezentarea la scări diferite ar fi asemănătoare cu trunchierea abscisei și ar induce în eroare. Acesta este motivul pentru care am ales aceeași scară.

În cazul efectelor care n-au fost semnificative am ales să le reprezint prin valoarea RR=1, deși strict vorbind faptul că o asociere n-a fost găsită nu este echivalent cu inexistența ei. De asemenea, din cauză că nu e posibil să facem experimente (studii clinice randomizate), toate rezultatele reprezintă asocieri și nu se poate demonstra cauzalitatea. S-ar putea argumenta că industria obține mai multe rezultate favorabile pentru că pur-și-simplu are un succes mai mare când alege ce testează, însă e puțin probabil, iar această presupunere e contrazisă de situațiile în care documente interne au ieșit la suprafață și au arătat că distorsiunile au fost făcute intenționat,15,16,17,18 iar tacticile folosite sunt descrise în detaliu în alte părți.1,45,46

Unele dintre studii conțin puține articole incluse în analize, motiv pentru care estimarea efectului nu este foarte exactă (intervalul de încredere este mare). Asta înseamnă că este semnificativă din punct de vedere statistic, dar ar trebui să fim precauți și să ținem cont de faptul că în viitor alte studii s-ar putea să găsească alte valori. De exemplu, pentru a estima efectul finanțării pentru legătura dintre telefoanele mobile și sănătate au fost disponibile doar 23 de studii care au dat un RR de 2,45 și un interval de încredere de 95% de [1,05–5,73]. Încrederea în acest rezultat e mai mică. Pe de altă parte, recenzia Cochrane despre studiile clinice din medicină are un interval mult mai îngust [1,17–1,37] bazat pe mult mai multe studii (vreo 3.000); prin urmare încrederea în acest rezultat este mult mai mare.

Cum interpretăm riscul relativ?

Valorile din câteva imagini din acest articol sunt exprimate sub formă de risc relativ, așa că e important să înțelegem ce înseamnă. Cel mai simplu e folosind un exemplu. Să presupunem că am comparat studii din domeniul psihiatriei și le-am împărțit în funcție de autori (cu și fără conflict de interese) și de rezultate (favorabile și nefavorabile), apoi am calculat un efect al finanțării de 1,53. Asta înseamnă că sunt cu 53% mai multe șanse ca un studiu cu conflicte de interese să dea un rezultat favorabil decât unul independent. Dacă efectul finanțării ar fi fost 5, ar fi însemnat că sunt de 5 ori mai multe șanse ca un studiu cu conflicte de interese să dea un rezultat favorabil în comparație cu unul independent. Dacă efectul finanțării ar fi fost 1, ar fi însemnat că și studiile cu conflicte de interese și cele independente dau rezultate favorabile în aceeași proporție.

Cum interpretăm NNH?

Un Number Needed to Harm X ne spune că dacă citim X studii finanțate de industrie și X studii independente pe același subiect, între cele finanțate de industrie o să fie un rezultat pozitiv în plus. De exemplu, dacă avem 10 studii independente, dintre care 5 au rezultate pozitive și știm că efectul finanțării corespunde cu un NNH = 10, asta înseamnă că din 10 studii finanțate de industrie ne așteptăm ca 6 să aibă rezultate pozitive.

Studii individuale

Cum spuneam, distorsiunea dată de conflictul de interese a fost studiată destul de mult și avem informații despre cât de mare este în diverse situații. Să începem uitându-ne la cum stau lucrurile în cazul cercetării individuale, adică al studiilor care analizează direct datele (în opoziție cu recenziile, care analizează studii deja existente). Să ne uităm la figura următoare și apoi să o discutăm.

Big Pharma. Termometru. Studii individuale
Figura 4. Cât de mult este afectată cercetarea originală din diverse domenii de sursa finanțării. Valorile reprezintă riscul relativ (vezi mai sus ce înseamnă). Referințele pot fi găsite la sfârșitul acestul articol. Sursa imaginilor vectoriale pe care le-am folosit ca să construiesc acest grafic este Vecteezy.

Propun să discutăm un pic mai mult despre trei dintre cazurile din imagine. Să începem cu efectul cel mai mare.

Efectele economice ale restricționării fumatului

Mai demult am scris un articol despre legea anti-fumat și am încercat să demontez mitul că dacă o să se interzică fumatul în baruri, acestea vor da faliment. Am prezentat acolo o mulțime de studii (inclusiv recenzii sistematice) care arătau că în țările în care a fost restricționat fumatul n-a fost niciun efect negativ asupra profiturilor sau vânzărilor din industria ospitalieră. În același timp, există multe „rapoarte” făcute de grupuri-paravan ale industriei, multe dintre ele nici măcar trecute prin peer-review, care bineînțeles că spun ceea ce vrea industria – că interzicerea fumatului în baruri o să fie un dezastru economic.

În graficul de mai sus, studiile care evaluează efectele economice ale restricționării fumatului sunt în top, cu cea mai mare distorsiune. O distorsiune (risc relativ) de 15 înseamnă că sunt de 15 ori mai multe șanse ca un studiu finanțat de industria tutunului să spună că vor fi efecte negative comparativ cu un studiu independent. Putem să exprimăm asta într-un mod și mai intuitiv. Echivalentul acestui efect e un NNH (Number Needed to Harm) de 1,1, ceea ce înseamnă că e destul să citim 1,1 studii finanțate de industria tutunului ca să fim înșelați. Sau, dacă vreți, din 11 studii finanțate de companiile de tutun, 10 vor avea rezultate părtinitoare din simplul motiv că sunt finanțate de industrie.10

Big Pharma. Grafic tutun.jpg
Figura 5. Sursa datelor: Scollo et al. 2003 (ref. 10).

Acest nivel de distorsiune este imens. Strategiile industriei pentru a obține un astfel de efect al finanțării sunt diverse, iar pe o parte le-am discutat în același articol pe care l-am menționat anterior. În analiza de aici, 94% dintre studiile finanțate de industrie au ajuns la concluzia că restricționarea fumatului are un efect economic negativ, în timp ce 0% dintre cele independente au ajuns la aceeași concluzie. Șansa de a nu fi trecut prin peer-review a fost de 20 de ori mai mare pentru cele care au concluzionat că există un efect negativ.10

Pentru industria tutunului astfel de distorsiuni ale cercetării sunt la ordinea zilei. Să luăm cazul bolii Alzheimer și o potențială legătură cu fumatul. O analiză din 2010 ne spune la ce concluzii ajung articolele în funcție de sursa lor de finanțare.12 Astfel, din 10 recenzii sistematice, 6 au fost independente și 4 finanțate de industrie. Dintre cele 6 independente, una a ajuns la concluzia că nu se poate distinge un efect, două au zis că fumatul nu are niciun efect protector, iar 3 au găsit un efect negativ (adică fumatul crește riscul de Alzheimer). De partea cealaltă, toate cele 4 făcute de industria tutunului au tras concluzia că fumatul protejează de boala Alzheimer. Asemănător stau lucrurile și pentru studiile individuale. Spre exemplu, niciunul dintre cele 18 studii caz-martor independente nu a găsit vreo asociere, în timp ce toate cele 8 studii caz-martor finanțate de industrie au găsit efecte protectoare ale fumatului. La fel, cele 14 studii de cohortă independente au găsit un efect negativ, iar cele 3 studii de cohortă finanțate de industrie n-au găsit niciun efect.

Siguranța organismelor modificate genetic

Și în cazul organismelor modificate genetic există o distorsiune dată de sursa de finanțare, însă este mult mai mică decât pentru tutun. Conform datelor dintr-o analiză, dacă un studiu este finanțat de industrie sau e condus de un autor care are legături cu industria, are cu 26% mai multe șanse să spună că organismele modificate genetic sunt sigure.13

Big Pharma. Grafic OMG2.PNG
Figura 6. Ce spun studiile despre siguranța organismelor modificate genetic în funcție de cine le finanțează. Sursa: Diels et al. 2011 (ref. 13).

Acest efect al finanțării este cât se poate de real, însă n-ar fi justificat să spunem că organismele modificate genetic sunt nesigure. Asta pentru că și studiile independente spun în cea mai mare parte că sunt sigure. Dacă suntem îngrijorați de manipulările făcute de industrie putem să ne uităm doar la cercetarea independentă și din fericire aceasta este majoritară. Din 1993 până în 2014 au fost făcute 698 de studii despre siguranța acestor organisme pentru oameni și animale, dintre care în jur de 58% sunt independente și doar 26% au legături cu industria.14 Așadar, majoritatea studiilor din domeniu sunt libere de conflicte de interese.

Big Pharma. Grafic OMG0.jpg
Figura 7. Sursa: Sanchez, 2015 (ref. 14).

Studiile clinice din medicină

Am ajuns la unul dintre cele mai robuste și mai importante rezultate dintre toate cele pe care le prezint aici. Este vorba despre distorsiunea pe care banii industriei reușesc să o obțină asupra studiilor clinice randomizate (standardul de aur în cercetarea medicală).

Cea mai completă analiză a fost realizată de Colaborarea Cochrane, un grup internațional de specialiști independenți față de industrie, care își propune să sistematizeze dovezile din medicină. Recenziile Cochrane sunt considerate cele mai bune și cele mai de încredere recenzii din medicină. Și nu sunt doar considerate, ci există cercetare care să arate că într-adevăr sunt.19,20,21,22,23

În Cochrane există mai multe grupuri, fiecare specializându-se pe un domeniu. Unul dintre grupuri e cel care se ocupă de îmbunătățirea metodologiei și minimizarea distorsiunilor. În 2012 acest grup a căutat sistematic toate articolele care au comparat studiile finanțate de industrie cu cele independente,24 iar anul acesta analiza a fost actualizată.25 După ce au comparat aproape 3.000 de studii individuale au ajuns la concluzia că studiile finanțate de industrie au cu 27% mai multe șanse să aibă un rezultat favorabil și cu 34% mai multe șanse să aibă o concluzie favorabilă comparativ cu cele independente. Vestea bună e că efectul nu e foarte mare. Vestea proastă e că el există. Iar pentru că există, autorii recomandă să se țină cont de el în recenziile Cochrane.26

Aceeași analiză a încercat să afle dacă există o distorsiune și atunci când sunt evaluate efectele adverse și nu a găsit o diferență semnificativă. Totuși, aici calitatea studiilor a fost judecată ca fiind foarte mică, așa că e greu de tras o concluzie.

În speranța că e mai intuitiv, am prezentat mai jos nivelul de distorsiune folosind NNH (Number Needed to Harm), o măsură care ne spune de câte studii finanțate de industrie e nevoie pentru ca un studiu să aibă un rezultat favorabil pentru că este finanțat de industrie, comparativ cu studiile independente. Am calculat valoarea NNH=7,35 folosindu-mă de valorile din tabelul de la început („Summary of findings for the main comparison”).27 Asta înseamnă că că e nevoie de 7,35 studii finanțate de industrie pentru ca unul să fie distorsionat. Cum 7,35 e mai greu de reprezentat, am înmulțit cu 3 ca să obțin un număr aproape întreg (22,05). De aceea în imaginea de mai jos 3 din 22 de studii sunt distorsionate.

Big Pharma. Grafic studii clinice.jpg
Figura 8. Sursa datelor: Lundh et al. 2017 (ref. 25).

Lundh și colegii săi s-au uitat nu doar la rezultate, ci și la calitatea studiilor și au descoperit că în general nu există nicio diferență între cele finanțate de industrie și cele independente, cu excepția mascării corespunzătoare (blinding).25 Această mascare se referă la folosirea unor pastile care arată identic, dar dintre care doar unele conțin substanță activă, iar celelalte sunt pe post de placebo. Dacă mascarea nu e făcută bine, rezultatele pot fi exagerate în special când sunt măsurate efecte mai subiective.28,29 În studiile finanțate de industrie, mascarea s-a făcut mai bine decât în cele independente. Care ar putea fi motivul? E posibil să fie din cauză că industria refuză uneori să ofere pastile identice cercetătorilor independenți – ori le cere să facă experimentul într-un anumit fel, ori pune prețuri foarte mari pe pastilele placebo.30

Autori

Ce se întâmplă când autorii unui studiu au fost plătiți de industrie cu alte ocazii, nu neapărat pentru studiul în cauză? Distorsiunea rezultatelor de obicei are loc și aici. Uneori e mai mare, uneori e mai mică, uneori nu e deloc. În imaginea de mai jos puteți vedea câteva exemple și pe urmă o să ne uităm mai detaliat la două dintre ele.

Big Pharma. Termometru. Autori.jpg
Figura 9. Cât de mult este afectată cercetarea din diverse domenii de conflictele de interese ale autorilor. Valorile reprezintă riscul relativ (vezi mai sus ce înseamnă). Referințele pot fi găsite la sfârșitul acestul articol. Sursa imaginilor vectoriale pe care le-am folosit ca să construiesc acest grafic este Vecteezy.

Studiile clinice din medicină

Anul acesta a fost publicată în BMJ o analiză foarte bună care a încercat să afle cum diferă rezultatele studiilor clinice în care autorul principal sau cel senior are conflicte de interese de cele în care nu are. Pentru asta au fost căutate toate studiile clinice publicate în 2013 în cele mai importante jurnale medicale. Au fost găsite 190, dintre care două treimi aveau conflicte de interese. Din 136 de studii cu rezultate pozitive, 103 aveau conflicte de interese, în timp ce din 59 de studii cu rezultate negative doar 29 aveau conflicte de interese. În procente asta înseamnă 76% din studiile pozitive și 49% din cele negative.37

Editorialul care a însoțit articolul menționează că e greu de determinat care sunt motivele pentru care studiile făcute de autori cu conflicte de interese au rezultate mai bune, dar probabil sunt implicați mai mulți factori: industria controlează de fapt datele, iar autorii fac ghostwriting, autorii sunt mai dispuși să accepte mici modificări propuse de industrie, autorii chiar dacă vor să publice un studiu negativ s-ar putea să fie împiedicați de industrie, studiile sunt proiectate astfel încât să favorizeze rezultatele dorite etc.38 În plus, efectul nu se observă în toate domeniile. De exemplu, rezultatele studiilor cardiovasculare sunt la fel indiferent dacă autorii au conflicte sau nu (după cum se poate vedea și în imaginea de mai sus).11

Osteopatia și chiropraxia

În cazul osteopatiei și chiropraxiei din 29 de recenzii, 12 au avut conflicte de interese, iar 17 nu. Dintre cele 12, aproape toate (11) au ajuns la concluzii pozitive și niciunul la concluzii negative. Dintre cele 17 independente, 5 au ajuns la concluzii pozitive, 5 la concluzii neutre și 7 la concluzii negative. Însă problema cea mai mare a fost că majoritatea erau de calitate foarte slabă. 14 dintre ele au primit nota 0 (pe o scară de la 0 la 5) și dintre acestea majoritatea (11) au avut concluzii pozitive. Comparativ, dintre cele 6 care au primit nota maximă, 5 au avut concluzii negative și unul singur concluzii neutre.58 Așadar pe lângă influența ideologiei avem și o diferență considerabilă de calitate: dacă vrem calitate ridicată, rezultatele tind să fie negative; dacă vrem rezultate pozitive, calitatea tinde să scadă.

Big Pharma. Grafic osteopatie.jpg
Figura 10. Sursa: Canter & Ernst, 2005 (ref. 58)

Recenzii/Sinteze

La recenzii este cea mai mare problemă. Când zic „recenzie” mă refer la ceea ce în engleză este numit „review”, adică analiza unor studii existente pentru a ajunge la o concluzie. Recenziile pot fi sistematice sau nesistematice. Cele sistematice sunt de cea mai mare calitate și sunt în topul piramidei dovezilor (sunt cele mai bune tipuri de dovezi). Cele nesistematice pot ușor să cadă pradă alegerii studiilor convenabile. Anii ’70 și ’80 au fost dominați de astfel de recenzii și nu rar se întâmpla să existe două tabere de cercetători, unii în favoarea unui tratament citând studiile care arătau că acel tratament e bun, alții împotriva acelui tratament citând studiile care arătau că nu e bun. Aceste controverse au fost rezolvate (parțial, cel puțin) cu ajutorul recenziilor sistematice care, prin natura lor, îi obligă pe autori să țină cont de toate studiile existente. Problem e ilustrată prin exemplul concret al tratamentelor pentru infarct miocardic, unde unii experți au recomandat tratamente ineficiente chiar și la zece ani după primele recenzii sistematice.39

Big Pharma. Termometru. Recenzii.jpg
Figura 11. Cât de mult sunt afectate recenziile (reviews) din diverse domenii de sursa de finanțare. Valorile reprezintă riscul relativ (vezi mai sus ce înseamnă). Referințele pot fi găsite la sfârșitul acestul articol. Sursa imaginilor vectoriale pe care le-am folosit ca să construiesc acest grafic este Vecteezy.

Avem mai sus o listă cu efectele finanțării asupra rezultatelor recenziilor din diverse domenii. Recenziile sistematice sunt marcate, celelalte fiind nesistematice. Mă așteptam de la cola, mă așteptam de la tutun, dar marea surpriză pentru mine sunt antidepresivele. Efectul e șocant de mare, mai ales că acolo e vorba despre meta-analize. E chiar deprimant. O să vorbim imediat despre ele, dar mai întâi să vedem cum e cu sucurile.

Sucurile îndulcite și obezitatea sau diabetul

Ce caută sticla de cola atât de sus? A fost pusă acolo de practicile pseudoștiințifice ale autorilor plătiți de industria zahărului și a sucurilor îndulcite. Timp de decenii, producătorii de cola (și alte sucuri îndulcite) au încercat să arunce vina pe altceva pentru obezitate, diabet sau carii – orice atât timp cât nu e cola.18,31 De asemenea, au încercat să direcționeze atenția asupra unui „stil de viață sănătos”, făcându-i pe oameni să creadă că pot să bea cola fără vreun efect negativ. Mesajul era că dacă ai probleme cu greutatea e din cauză că nu faci sport – cola poți să bei în continuare. Pentru asta au avut nevoie să îi influențeze pe jurnaliștii care scriau despre știință.32 Metodele sunt asemănătoare cu ceea ce a făcut și industria tutunului, dar nu la același nivel.

Revenind la cercetare, există în prezent date suficiente care să arate că industria alimentară și în special cea producătoare de cola distorsionează puternic rezultatele.33,34,35,36 Efectul apare indiferent dacă vorbim despre studii finanțate de industrie sau doar realizate de autori care au legături cu industria.

Aș include și aici un grafic, dar efectul e atât de mare încât aș avea nevoie de 107 studii pentru ca șapte să nu fie corupte (NNH corespunzător acelui efect e 1,07).

Antidepresivele

De unde știm că distorsiunea din meta-analizele despre antidepresive e atât de mare? Știm dintr-o evaluare sistematică făcută de o echipă coordonată de John Ioannidis anul trecut.40 După ce au căutat toate meta-analizele, le-au împărțit după două criterii: făcute de angajați ai companiilor farmaceutice vs. celelalte și concluzii favorabile vs. concluzii nefavorabile. Iar întrebarea la care și-au dorit să răspundă a fost dacă cele făcute de angajații industriei au mai rar concluzii nefavorabile decât celelalte. După ce au analizat 185 de meta-analize au descoperit că doar 2% dintre cele făcute de angajați aveau concluzii negative, comparativ cu 44% dintre celelalte. Pe lângă această informație, mai sunt două care mi-au atras atenția.

În primul rând, multe dintre meta-analize (cam o treime) nu au folosit o evaluare sistematică a literaturii științifice. Cu alte cuvinte, autorii și-au ales ce studii au vrut ei și le-au combinat rezultatele statistic. De multe ori oamenii folosesc „meta-analiză” și „recenzie sistematică” (systematic review) interschimbabil, iar asta poate induce în eroare atunci când dăm peste „meta-analize” despre antidepresive. Ca să ne dăm seama că nu sunt sistematice trebuie să citim secțiunea de metode a articolelor, nu ne putem da seama din titlu sau sumar.

În al doilea rând, aceste meta-analize sunt publicate masiv, cam câte 20-30 pe an începând cu 2007. Industria are o mașină de publicat meta-analize. Dintre cele 185 de meta-analize găsite de Ioannidis, deși doar o treime au fost făcute de angajați ai companiilor farmaceutice, aproape 80% au avut cel puțin o legătură cu industria (finanțare, cel puțin un autor angajat sau cel puțin un autor cu alte conflicte de interese). Așadar e posibil ca efectul finanțării/conflictelor de interese să fie și mai mare dacă ar fi comparate meta-analizele ce au legătură cu industria cu cele complet independente.

Big Pharma. Grafic antidepresive.jpg
Figura 12. Sursa: Ebrahim et al., 2016 (ref. 40).

Fumatul pasiv

Din nou dăm peste fumat. Acesta este unul din primele exemple în care un efect al finanțării a fost demonstrat în literatura științifică. În 1998, Lisa Bero și Deborah Barnes au căutat toate recenziile publicate între 1980 și 1995 care discutau dacă fumatul pasiv e periculos sau nu. Au găsit 106 și le-au împărțit în două: cele independente și cele care aveau legături cu industria tutunului. Dintre cele care au concluzionat că n-ar fi periculos, trei sferturi aveau legături cu industria.41 Efectul pe care Bero & Barnes l-au calculat a fost exprimat într-un mod neintuitiv, sub formă de raport al cotelor (OR=88) și a fost interpretat greșit.2 Chiar și eu l-am interpretat greșit în articolul meu despre fumatul pasiv, de aceea abordez din nou subiectul aici. Pentru a spune de câte ori e mai probabil ca un studiu finanțat de industrie să aibă rezultate favorabile comparativ cu un studiu independent, măsura corectă e riscul relativ (RR), iar în acest caz RR = 7. Mai puțin impresionant, dar tot mare. Însă putem pune întrebarea un pic diferit: câte studii făcute de industrie trebuie să citim până să dăm peste unul care are rezultate favorabile pentru că e finanțat de industrie (adică n-ar avea dacă ar fi independent)? Răspunsul este 1,24. Asta înseamnă că dacă citim 5 studii finanțate de industrie, rezultatele pentru 4 dintre ele vor fi corupte astfel încât să spună ce vrea industria.

Big Pharma. Grafic fumat pasiv.jpg
Figura 13. Sursa: Barnes & Bero, 1998 (ref. 41).

Comparații directe (head-to-head)

De cele mai multe ori, medicamentele sunt comparate cu un placebo în studiile clinice, adică se verifică dacă sunt mai bune decât nimic. Asta nu e deloc bine atunci când există deja un medicament pe piață,1:pg.130 dar să vedem ce se întâmplă când companiile finanțează studii în care compară direct două medicamente – unul al lor și unul rival.

Deja am văzut că în cazul statinelor știm că funcținează, dar nu știm care e mai bună și asta din cauză că de cele mai multe ori în studiile clinice în care sunt comparate două statine câștigă statina companiei care finanțează studiul. Situația e asemănătoare și în alte cazuri.

Recenzia Cochrane despre care am vorbit la partea de studii clinice individuale a încercat să calculeze și distorsiunea din studiile head-to-head (comparații directe) și a obținut un risc relativ de 3,88 pentru rezultate și de 5,92 pentru concluzii (ca să găsiți informațiile trebuie să vă uitați la pag. 91-92 la comparația 4 și la comparația 5; la pg. 97 și 99 sunt analizele).25 Problema e că aceste rezultate vin din două, respectiv trei, studii, dintre care unul este cel despre statine, iar altul este despre neuroleptice (la care ajungem imediat), așa că e greu de generalizat.

O altă analiză s-a uitat la cercetarea din domeniul medicamentelor folosite în psihiatrie din perioada 1992-2002 și a descoperit că studiile finanțate de compania care producea medicamentul testat au avut o rată de succes de 78%, în timp ce cele finanțate de o companie rivală au avut o rată de succes de doar 28%.42 Tot din psihiatrie avem și următoarea situație interesantă.

De ce olanzapina bate risperidona, risperidona bate quetiapina și quetiapina bate olanzapina

Toate cele trei sunt neuroleptice, adică medicamente care se dau de obicei pentru psihoze. Cum poate fiecare să fie mai bun decât celălalt? Orice ne-ar spune studiile, știm că este o situație imposibilă, deci ce se întâmplă? Se întâmplă ceva foarte simplu: studiile dau câștigător neurolepticul companiei care a dat banii.

Într-o analiză făcută de echipa lui Stefan Leucht în 2006, din 30 de comparații directe între neuroleptice, în 27 dintre ele a câștigat medicamentul companiei care a finanțat studiul.43

Big Pharma. Grafic head-to-head neuroleptice.jpg
Figura 14. Sursa: Heres et al., 2006 (ref. 43).

Asemănător, în comparațiile directe dintre fluoxetină (Prozac) și alte antidepresive, fluoxetina pare să fie mai bună decât celelalte atunci când este medicamentul de interes și mai slabă când altul este medicamentul de interes comparat cu fluoxetina.44

În 2009 niște cercetători au încercat să facă o listă cu cele mai bune antidepresive, în ordine, dar acest clasament a fost foarte șubred, după cum a arătat John Ioannidis într-o scrisoare către jurnal.49 Dacă ne uităm la studiile publicate în care antidepresivele au fost comparate cu un placebo, cele mai bune sunt paroxetina (Paxil) și mirtazapina. Dacă ne uităm la studiile înregistrate (dar nu neapărat publicate) în care antidepresivele au fost comparate cu placebo, pe primele două locuri sunt paroxetina și venlafaxina (Effexor). Dacă ne uităm la studiile în care antidepresivele au fost comparate între ele, ies câștigătoare mirtazapina și escitalopramul (Lexapro). Dacă ne uităm la toate (și contra placebo și comparații directe), pe primul loc e fluoxetina (Prozac), iar pe al doilea e sertralina (Zoloft).

Big Pharma. Antidepresive ordonate.PNG
Figura 15. Clasamentul antidepresivelor în funcție de tipurile de studii luate în considerare. Sursa: Ioannidis, 2009 (ref. 49).

Poate o să intru în detalii cu alte ocazii, dar tactica cea mai simplă pentru a face un antidepresiv (sau orice alt medicament) să pară mai eficient decât altul este să fie dat în doză normală sau mai mare, iar celălalt să fie dat în doză mai mică. Și invers, dacă vrem mai puține reacții adverse, îl dăm în doze mai mici.47

Studiile de non-inferioritate

Când vrem să comparăm două medicamente într-un studiu clinic putem să ne setăm diverse limite. Putem să facem un studiu de superioritate în care dorim să arătăm că medicamentul nostru e mai bun decât celălalt. Sau putem să facem un studiu de echivalență, în care să arătăm că medicamentul nostru e la fel de bun. Sau putem să facem studii de non-inferioritate, în care să arătăm că medicamentul nostru nu e cu mult mai rău decât celălalt. Chiar dacă pot apărea situații amuzante în care un medicament să fie în același timp și inferior și non-inferior,50 în principiu nu este nicio problemă cu studiile de non-inferioritate pentru că uneori putem avea un medicament aproape la fel de bun ca altul și cu efecte secundare mai puține și am dori să fie aprobat. Problema e în practică.

Atunci când astfel de studii sunt făcute nu este urmat niciun standard, fiecare își stabilește limita inferioară cât de jos vrea fără să ofere vreo justificare, iar recomandările se contrazic între ele.51,52 Efectul e previzibil: aproape toate medicamentele testate de industrie sunt non-inferioare.48

Big Pharma. Grafic noninferioritate.jpg
Figura 16. Sursa: Flacco et al., 2015 (ref. 48).

Din acest motiv Ioannidis zice că putem sări peste aceste studii, să nu le mai facem. Ce rost are să le facem când știm dinainte rezultatul?53

Și mai mult de atât

Există și alte situații în care efectul finanțării este prezent, dar în care nu e neapărat intuitiv de explicat. De exemplu, studiile finanțate de industrie exagerează cât de cost-eficiente sunt anumite medicamente;54 sau ajung la concluzia că anumite intervenții (cum e terapia cu testosteron) nu au anumite efecte adverse, deși studiile independente spun că au;55 sau spun că implanturile dentare se strică mai rar decât spun studiile independente;56 sau exagerează eficiența unor medicamente.57

Să aruncăm o privire și asupra medicinei alternative. Din nefericire problema finanțării sau ideologiei n-a prea fost studiată în acest domeniu, dar cercetarea care există ne arată că și aici avem rezultate distorsionate de finanțare.

Am văzut deja că în cazul osteopatiei și chiropraxiei dacă cel puțin unul dintre autori este osteopat sau chiropractician, rezultatele studiului sunt aproape tot timpul pozitive.

Și jurnalele de medicină alternativă sunt problematice. Dintr-o analiză a articolelor despre homeopatie publicate în jurnale alternative versus jurnale convenționale a reieșit că în jurnalele alternative doar în jur de 30% dintre articole au rezultate negative, comparativ cu 69% în jurnalele convenționale.59 Simplul fapt că un articol de medicină alternativă a fost publicat într-un jurnal de medicină alternativă e suficient pentru a distorsiona rezultatele (în acest caz, după calculele mele efectul finanțării e de 2,28. Pentru comparație, studiile clinice finanțate de industria farmaceutică sunt în medie distorsionate cu un efect de 1,27).

Ce facem cu aceste informații?

Cum interpretăm toate aceste informații? Este clar că studiile finanțate de industria farmaceutică (sau de alte industrii care au un interes) sunt distorsionate într-o anumită măsură. Unele mai mult, altele mai puțin. Câteva deloc. Există mai multe puncte de explorat aici.

Dacă unele rezultate sunt corupte, putem să aruncăm la gunoi întreaga cercetare medicală? Evident că nu! Nu aruncăm la gunoi cel mai bun lucru pe care îl avem. Dacă are probleme ținem cont de ele și încercăm să le reparăm. Am dat exemplul organismelor modificate genetic, unde deși rezultatele sunt distorsionate dacă sunt finanțate de industrie, știm că aceste organisme sunt sigure pentru că majoritatea cercetării este independentă și spune că sunt sigure. Industria doar exagerează mesajul. De asemenea, avem situații în care efectul finanțării nu e găsit. Un exemplu este cazul medicamentelor pentru cancerul de gât și cap (n-am vorbit în detaliu despre ele, dar apar într-un grafic).

Am văzut că există o diferență foarte mare între tipurile de articole și influența asupra lor. Studiile clinice din medicină sunt cele mai puțin influențate de sursa finanțării, în timp ce recenziile au o distorsiune enormă. Din păcate, industria a deturnat medicina bazată pe dovezi în special prin aceste recenzii.60 Există foarte multe meta-analize redundante și contradictorii, de multe ori făcute de firme subcontractoare care oferă industriei farmaceutice rezultatele dorite. La polul opus sunt meta-analizele sub-optime făcute în China care nu au neapărat treabă cu industria, dar care contribuie la poluarea medicinei bazate pe dovezi.61

Astfel, dovezile din topul piramidei au ajuns să fie cele mai distorsionate. Soluția aici e simplă: când există două recenzii sistematice pe același subiect, una indepenedentă și una finanțată de industrie, o luăm în considerare doar pe cea independentă. Dacă, în plus, aceea e o recenzie Cochrane, avem și mai multe motive să ne ghidăm după ea și nu după altele.

Am observat și că nivelul de distorsiune diferă în funcție de industrie. Companiile de tutun corup rezultatele într-o măsură mult mai mare decât industria farmaceutică, făcându-le aproape întotdeauna neinterpretabile. Oarecum surprinzător, industria alimentară pare să aibă o influență și mai mare asupra rezultatelor. Când Coca-Cola finanțează un studiu care ne spune că e sănătos să bem cola, e un rezultat pe care îl putem ignora. Sau cel puțin îl putem ignora până găsim cercetare independentă.

Când avem o sursă de distorsiune trebuie să încercăm să o eliminăm. Medicina bazată pe dovezi nu trebuie abandonată – în schimb trebuie să aruncăm pirații peste bord.62 Și cum putem face asta? Studiind cum anume sunt distorsionate rezultatele și eliminând acele modalități. Există o vastă literatură despre metodele industriei de a manipula cercetarea și au fost propuse mai multe soluții.

Cea mai radicală soluție este să interzicem industriei farmaceutice să mai facă cercetarea în mod direct. Această soluție a fost propusă de mai mulți cercetători: John Ioannidis,60 Richard Smith (fost redactor la BMJ), Peter Gøtzsche (co-fondator al Colaborării Cochrane)63 sau Ben Goldacre (inițiatorul campaniei AllTrials).64 Ar fi cea mai bună, dar nu cred că o să se realizeze prea curând. În acest caz, ce alte soluții avem?

Problema poate fi rezolvată și altfel: să contracarăm metodele de manipulare. Această soluție este susținută, printre alții, de Ben Goldacre sau Iain Chalmers (celălalt co-fondator al Colaborării Cochrane).64,65 Cea mai mare încercare de a rezolva problema este campania AllTrials.

Big Pharma. AllTrials.png

Toate studiile trebuie înregistrate și toate rezultatele publicate!66 Nu se poate altfel, chiar dacă asociația companiilor farmaceutice (PhRMA, pronunțată „farma”) consideră că așa ceva ar fi iresponsabil. Mai exact, declară despre AllTrials următoarele:67

„Cerințele făcute de dr. Goldacre și British Medical Journal (BMJ) de a da acces la date clinice la nivel de pacient sunt iresponsabile, cu consecințe potențial dăunătoare pentru viitorul dezvoltării medicinei.”

Cred că nu e nevoie să vă spun să-i ignorați pe cei din PhRMA. Semnați petiția AllTrials și promovați cu orice ocazie această inițiativă. De la lansare, 90 de mii de oameni au semnat petiția și 724 de organizații s-au alăturat, printre care Organizația Mondială a Sănătății, American Medical Association, Royal Institution, Royal College of General Practitioners, British Medical Association, Cancer Research UK, Canadian Medical Association, American Psychiatric Association, Transparency International, National Comprehensive Cancer Network sau organizații caritabile precum Medici Fără Frontiere, Wellcome Trust și Bill & Melinda Gates Foundation.

Cum poate AllTrials să rezolve problema? Forțând pe toată lumea să spună dinainte ce studii o să facă, în ce fel, ce o să măsoare și apoi să publice rezultatele, indiferent care sunt acestea. Probabil o să intru în mai multe detalii cu altă ocazie, dar pentru moment vă invit să citiți ce am scris anul trecut despre cazul reboxetinei și cum publicarea tuturor studiilor a dezvăluit că reboxetina nu funcționa.

Dacă rezultatele studiilor nu le convin, companiile farmaceutice de multe ori aleg să nu le publice. Acesta este principalul mod prin care distorsionează rezultatele, iar în prezent în jur de 50% din studii nu au rezultatele publicate.68 Bineînțeles, problema nu e doar cu industria. Nici restul cercetării nu e publicată în totalitate. Dacă vreți să vedeți lista cu cine și cât a publicat, aveți la dispoziție un alt lucru fain făcut de Ben Goldacre: TrialsTracker.69

Există și alte metode prin care industria distorsionează rezultatele,70,71,72 metode despre care plănuiesc să vorbesc în articole viitoare. Pentru a înțelege care rezultate sunt mai de încredere e nevoie să înțelegem cum pot fi manipulate. De asemenea, trebuie să facem diferența între influența asupra cercetării și alte influențe exercitate de industrie (marketing, influențarea opiniei, procese legale și ilegale prin care o companie încearcă să ia clienții altei companii etc.).

Înainte să închei e necesar să am un mesaj și pentru cei care sunt anti-medicină. Aceste probleme care există cu industria farmaceutică nu sunt o scuză ca să respingem orice tratament și să apelăm la produse netestate. Distorsiunea rezultatelor are loc și în industria medicinei alternative (fie că vorbim despre homeopatie, osteopatie sau suplimente alimentare) acolo unde există studii. Marea problemă a practicilor alternative este însă că nu se bazează pe cercetare. Prin urmare, nici nu e nevoie de tehnici prea complicate pentru a convinge oamenii să apeleze la ele; nu e nevoie de studii clinice care să fie publicate selectiv sau care să devieze de la protocol; e destul să fie prezentat cineva care să fie convins că „a funcționat pentru mine”. Industria alternativă are o viață mult prea ușoară!

În ce privește vaccinurile sunt importante câteva lucruri. Pe de o parte există vaccinuri vechi și vaccinuri noi. Vaccinurile vechi (pentru difterie, tetanos, poliomielită etc.) au fost testate într-o vreme în care ori nu exista industria farmaceutică, ori studiile erau făcute de organisme ale statului. Cazul cel mai celebru este al vaccinului contra poliomielitei,77 testat pe un milion și jumătate de americani într-un studiu finanțat din donații (March of Dimes). Vaccinurile noi (pneumococic, meningococic, rotaviral etc.) sunt testate în studii clinice finanțate în special de industrie, dar există și studii independente. Pe de altă parte, sunt două lucruri care ne interesează la un vaccin: eficiența și siguranța. Eficiența pentru vaccinurile pediatrice este în general mare (80%-90%). Dacă există un efect al finanțării nu înseamnă că vaccinurile nu sunt eficiente, ci că nu sunt atât de eficiente pe cum credeam. Cel mai ușor de distorsionat sunt efectele mici, iar la vaccinuri nu avem de-a face cu efecte mici. Siguranța este măsurată inițial în studiile clinice, dar ulterior sunt făcute multe studii observaționale de către cercetători din toată lumea pentru a descoperi efecte rare. Așa că în cele mai multe cazuri nu depindem de studiile făcute de industrie.

Avem și niște date despre publicare. În 2014, o echipă coordonată de John Ioannidis a verificat cât de bine sunt publicate studiile despre vaccinurile noi (meningococic, pneumococic, rotaviral, gripal, anti-HPV).78  Ziceam mai sus că în medie în medicină sunt publicate cam jumătate dintre studii. În cazul vaccinurilor a fost publicate 82% dintre studii, conținând datele a peste 90% dintre participanți. Acest procent este foarte mare comparativ cu restul medicinei și e motiv de bucurie. Iar dintre vaccinurile incluse în studiu, cel ce trage în jos numerele este cel contra gripei A/H1N1 – studiile cu acest vaccin au fost publicate de 4 ori mai încet decât toate celelalte. Autorii s-au uitat și după un efect al finanțării și au găsit unul de 4,42, adică studiile independente au raportat rezultate mixte sau negative de 4,42 ori mai des decât cele finanțate de industrie. Rezultate mixte sunt acele rezultate în care măsurătorile principale au fost pozitive, dar cele secundare nu. Rezultatele negative sunt cele în care vaccinul nu a fost eficient sau a provocat un efect advers grav. Din fericire frecvența acestor rezultate negative a fost de doar 2%. Așa că vasta majoritate a studiilor, indiferent de sursa de finanțare, arată că aceste vaccinuri sunt sigure și eficiente.

Cum spuneam, 90% dintre date sunt publicate, ceea ce face improbabil un alt caz de tip Tamiflu. În acel caz, strategia folosită de La Roche a fost simplă: a făcut mai multe studii și le-a publicat preferențial pe cele care arătau că Tamiflu este util. Problema n-a fost descoperită decât atunci când cercetători independenți de la Cochrane și BMJ au făcut o campanie în care au presat compania să le pună la dispoziție toate datele. Deși a durat câțiva ani, au reușit.

În 2011, doar 29% dintre studiile care au investigat vaccinuri pentru A/H1N1 erau publicate,79 un număr sub medie. Astfel de situații sunt propice pentru distorsionarea rezultatelor din literatura științifică. Atunci când 90% sunt publicate, oportunitățile sunt însă limitate.

Doar dacă înțelegem tacticile industriei putem evita să cădem în farmanoia, adică ideea că industria farmaceutică are putere absolută, controlează pe toată lumea, ne dă medicamente și vaccinuri pentru a ne otrăvi și suprimă tratamentul pentru cancer. Farmanoia și critica rațională a companiilor farmaceutice sunt incompatibile. Eu sunt pentru critica rațională.

Big Pharma. Goldacre Tweet.PNG
„Șarlatanii citând probleme cu [industria] farma mă fac să râd. GREȘELILE ÎN PROIECTAREA AVIOANELOR NU DEMONSTREAZĂ EXISTENȚA COVOARELOR MAGICE”. Sursa: Ben Goldacre pe Twitter.

Industriei farmaceutice i-ar plăcea foarte mult dacă ar fi lăsată să promoveze orice medicament fără să testeze dacă e eficient și sigur (așa cum sunt lăsate produsele „alternative”) și ar fi un dezastru pentru noi toți dacă s-ar întâmpla asta. De aceea, mi-am stabilit o regulă atunci când evaluez un produs alternativ. Întotdeauna îmi pun întrebarea:

Aș avea încredere în acest produs dacă ar fi promovat de Big Pharma?

 

Declarație de interese: din moment ce articolul a fost despre conflictele de interese ar fi indicat să spun dacă am vreunele. Din fericire nu am: nu am primit niciodată niciun beneficiu și nu am avut nicio legătură cu vreo companie farmaceutică. Nici măcar nu sunt medic. Interesul meu este să am la dispoziție cele mai bune dovezi atunci când o să am nevoie de un tratament. Sunt un critic al pseudoștiinței, indiferent că e făcută de industrie, de șarlatani, de ideologi sau de oameni dezinformați.

Recomandări:

Ben Goldacre despre cum ne luptăm cu știința proastă, inclusiv cu cea promovată de industria farmaceutică (TED Talk; 15 min.)

Síle Lane (de la AllTrials) despre cum sunt ascunse studiile clinice (TED Talk; 13 min.)

John Ioannidis despre cum a fost deturnată medicina bazată pe dovezi (44 min.)

Colecție de articole despre conflictele de interese (ediția din 2 mai 2017 din JAMA Internal Medicine)

Referințe:

Referințele folosite în graficele de tip termometru pot fi găsite aici, iar datele extrase sunt aici (în unele cazuri articolele citate dau doar raportul cotelor, iar în reprezentările mele apar riscul relativ sau NNH, așa că a trebuit să le calculez).

1: Goldacre, B. (2014). Bad Pharma: how drug companies mislead doctors and harm patients. Macmillan. (Google Books: pg. 3)

2: Altman, D. G., Deeks, J. J., & Sackett, D. L. (1998). Odds ratios should be avoided when events are common. BMJ: British Medical Journal, 317(7168), 1318.

3: A’Court, C., Stevens, R., & Heneghan, C. (2012). Against all odds? Improving the understanding of risk reporting. Br J Gen Pract, 62(596), e220-e223.

4: Khan, N. A., Lombeida, J. I., Singh, M., Spencer, H. J., & Torralba, K. D. (2012). Association of Industry Funding with the Outcome and Quality of Randomized Controlled Trials of Drug Therapy for Rheumatoid Arthritis. Arthritis and Rheumatism, 64(7), 2059–2067. doi:10.1002/art.34393.

5: Ioannidis, J. P., Karassa, F. B., Druyts, E., Thorlund, K., & Mills, E. J. (2013). Biologic agents in rheumatology: Unmet issues after 200 trials and $200 billion sales. Nature Reviews Rheumatology, 9(11), 665-673.

6: Djulbegovic B, Kumar A, Miladinovic B, Reljic T, Galeb S, et al. (2013). Treatment Success in Cancer: Industry Compared to Publicly Sponsored Randomized Controlled Trials. PLoS ONE 8(3): e58711. doi:10.1371/journal.pone.0058711.

7: Krauth, D., Anglemyer, A., Philipps, R., & Bero, L. (2014). Nonindustry-sponsored preclinical studies on statins yield greater efficacy estimates than industry-sponsored studies: a meta-analysis. PLoS Biol, 12(1), e1001770.

8: Naci, H., Dias, S., & Ades, A. E. (2014). Industry sponsorship bias in research findings: a network meta-analysis of LDL cholesterol reduction in randomised trials of statins. BMJ : British Medical Journal, 349, g5741. doi:10.1136/bmj.g5741.

9: Bero, L., Oostvogel, F., Bacchetti, P., & Lee, K. (2007). Factors associated with findings of published trials of drug–drug comparisons: why some statins appear more efficacious than others. PLoS Med, 4(6), e184.

10: Scollo, M., Lal, A., Hyland, A., & Glantz, S. (2003). Review of the quality of studies on the economic effects of smoke-free policies on the hospitality industry. Tobacco control, 12(1), 13-20. (Abstract)

11: Aneja, A., Esquitin, R., Shah, K., Iyengar, R., Nisenbaum, R., Melo, M., … & Farkouh, M. E. (2013). Authors’ self-declared financial conflicts of interest do not impact the results of major cardiovascular trials. Journal of the American College of Cardiology, 61(11), 1137-1143.

12: Cataldo, J. K., Prochaska, J. J., & Glantz, S. A. (2010). Cigarette smoking is a risk factor for Alzheimer’s Disease: an analysis controlling for tobacco industry affiliation. Journal of Alzheimer’s disease, 19(2), 465-480.

13: Diels, J., Cunha, M., Manaia, C., Sabugosa-Madeira, B., & Silva, M. (2011). Association of financial or professional conflict of interest to research outcomes on health risks or nutritional assessment studies of genetically modified products. Food Policy, 36(2), 197-203.

14: Sanchez, M. A. (2015). Conflict of interests and evidence base for GM crops food/feed safety research. Nature biotechnology, 33(2), 135-137.

15: Vedula, S. S., Goldman, P. S., Rona, I. J., Greene, T. M., & Dickersin, K. (2012). Implementation of a publication strategy in the context of reporting biases. A case study based on new documents from Neurontin® litigation. Trials, 13(1), 136.

16: Hill, K. P., Ross, J. S., Egilman, D. S., & Krumholz, H. M. (2008). The ADVANTAGE seeding trial: a review of internal documents. Annals of Internal Medicine, 149(4), 251-258.

17: Steinman, M. A., Bero, L. A., Chren, M. M., & Landefeld, C. S. (2006). Narrative review: the promotion of gabapentin: an analysis of internal industry documents. Annals of Internal Medicine, 145(4), 284-293.

18: Kearns, C. E., Schmidt, L. A., & Glantz, S. A. (2016). Sugar industry and coronary heart disease research: a historical analysis of internal industry documents. JAMA internal medicine, 176(11), 1680-1685.

19: Jørgensen, A. W., Hilden, J., & Gøtzsche, P. C. (2006). Cochrane reviews compared with industry supported meta-analyses and other meta-analyses of the same drugs: systematic review. BMJ : British Medical Journal, 333(7572), 782. doi:10.1136/bmj.38973.444699.0B.

20: Windsor, B., Popovich, I., Jordan, V., Showell, M., Shea, B., & Farquhar, C. (2012). Methodological quality of systematic reviews in subfertility: a comparison of Cochrane and non-Cochrane systematic reviews in assisted reproductive technologies. Human reproduction, des342.

21: Olsen, O., Middleton, P., Ezzo, J., Gøtzsche, P. C., Hadhazy, V., Herxheimer, A., … & McIntosh, H. (2001). Quality of Cochrane reviews: assessment of sample from 1998. BMJ, 323(7317), 829-832.

22: Moseley, A. M., Elkins, M. R., Herbert, R. D., Maher, C. G., & Sherrington, C. (2009). Cochrane reviews used more rigorous methods than non-Cochrane reviews: survey of systematic reviews in physiotherapy. Journal of clinical epidemiology, 62(10), 1021-1030.

23: Remschmidt, C., Wichmann, O., & Harder, T. (2014). Methodological quality of systematic reviews on influenza vaccination. Vaccine, 32(15), 1678-1684. (Abstract)

24: Lundh, A., Sismondo, S., Lexchin, J., Busuioc, O. A., & Bero, L. (2012). Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: MR000033. DOI: 10.1002/14651858.MR000033.pub2.

25: Lundh, A., Lexchin, J., Mintzes, B., Schroll, J. B., & Bero, L. (2017). Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2. Art. No.: MR000033. DOI: 10.1002/14651858.MR000033.pub3. (Abstract) [Sci-Hub]

26: Bero, Lisa A (2013). Why the Cochrane risk of bias tool should include funding source as a standard item[editorial]. Cochrane Database of Systematic Reviews;(12): 10.1002/14651858.ED000075.

27: conform tabelului care sumarizează rezultatele din Lundh et al. (2017), numărul de studii cu rezultate pozitive de eficiență este de 502/1000 pentru studiile independente (ARasumat) și de 638/1000 pentru studiile sponsorizate de industrie (ARindustrie), cu un interval de încredere de la 588/1000 la 688/1000. Reducerea absolută a riscului (RAR) este ARindustrie – ARasumat, adică 638/1000 – 502/1000 = 136/1000. NNT este 1/RAR, adică 7,35. Intervalul de încredere de 95% este calculat asemănător și este de 5,38–11,62.

28: Savović, J., Jones, H. E., Altman, D. G., Harris, R. J., Jüni, P., Pildal, J., … & Ioannidis, J. P. (2012). Influence of reported study design characteristics on intervention effect estimates from randomized, controlled trials. Annals of internal medicine, 157(6), 429-438.

29: Hróbjartsson, A., Thomsen, A. S. S., Emanuelsson, F., Tendal, B., Hilden, J., Boutron, I., … & Brorson, S. (2013). Observer bias in randomized clinical trials with measurement scale outcomes: a systematic review of trials with both blinded and nonblinded assessors. Canadian Medical Association Journal, cmaj-120744.

30: Christensen, M., & Knop, F. K. (2012). The unobtainable placebo: control of independent clinical research by industry?. The Lancet, 379(9810), 30.

31: Kearns, C. E., Glantz, S. A., & Schmidt, L. A. (2015). Sugar industry influence on the scientific agenda of the National Institute of Dental Research’s 1971 National Caries Program: a historical analysis of internal documents. PLoS medicine, 12(3), e1001798.

32: Thacker, P. (2017). Coca-Cola’s secret influence on medical and science journalists. BMJ, 357, j1638. (Abstract) [Sci-Hub]

33: Mandrioli, D., Kearns, C. E., & Bero, L. A. (2016). Relationship between research outcomes and risk of bias, study sponsorship, and author financial conflicts of interest in reviews of the effects of artificially sweetened beverages on weight outcomes: a systematic review of reviews. PloS one, 11(9), e0162198.

34: Schillinger, D., Tran, J., Mangurian, C., & Kearns, C. (2016). Do sugar-sweetened beverages cause obesity and diabetes? Industry and the manufacture of scientific controversy. Annals of Internal Medicine, 165(12), 895-897. (Abstract)

35: Bes-Rastrollo M, Schulze MB, Ruiz-Canela M, Martinez-Gonzalez MA (2013). Financial Conflicts of Interest and Reporting Bias Regarding the Association between Sugar-Sweetened Beverages and Weight Gain: A Systematic Review of Systematic Reviews. PLoS Med 10(12): e1001578. doi:10.1371/journal.pmed.1001578.

36: Lesser LI, Ebbeling CB, Goozner M, Wypij D, Ludwig DS (2007). Relationship between Funding Source and Conclusion among Nutrition-Related Scientific Articles. PLoS Med 4(1): e5. doi:10.1371/journal.pmed.0040005.

37: Ahn Rosa, Woodbridge Alexandra, Abraham Ann, Saba Susan, Korenstein Deborah, Madden Erin et al. (2017). Financial ties of principal investigators and randomized controlled trial outcomes: cross sectional study. BMJ; 356:i6770.

38: Lundh Andreas, Bero Lisa (2017). The ties that bind. BMJ; 356:j176.

39: Rennie D, Chalmers I (2009). Exposing the dangers to patients of medical reviews and textbooks that ignore scientific principles. JLL Bulletin: Commentaries on the history of treatment evaluation.

40: Ebrahim, S., Bance, S., Athale, A., Malachowski, C., & Ioannidis, J. P. (2016). Meta-analyses with industry involvement are massively published and report no caveats for antidepressants. Journal of clinical epidemiology, 70, 155-163. (Abstract) [Sci-Hub]

41: Barnes, D. E., & Bero, L. A. (1998). Why review articles on the health effects of passive smoking reach different conclusions. Jama, 279(19), 1566-1570. (Abstract)

42: Kelly, R. E., Cohen, L. J., Semple, R. J., Bialer, P., Lau, A., Bodenheimer, A., … & Galynker, I. I. (2006). Relationship between drug company funding and outcomes of clinical psychiatric research. Psychological medicine, 36(11), 1647-1656. (Abstract)

43: Heres, S., Davis, J., Maino, K., Jetzinger, E., Kissling, W., & Leucht, S. (2006). Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics. American Journal of Psychiatry, 163(2), 185-194.

44: Barbui, C., Cipriani, A., Brambilla, P., & Hotopf, M. (2004). „Wish bias” in antidepressant drug trials?. Journal of clinical psychopharmacology, 24(2), 126-130.

45: Angell, M. (2005). The truth about the drug companies: How they deceive us and what to do about it. New York: Random House Trade Paperbacks. (Google Books)

46: Gøtzsche, P. (2013). Deadly medicines and organized crime: How big pharma has corrupted healthcare. New York (Radcliffe).

47: Sinyor, M., Schaffer, A., Smart, K. A., Levitt, A. J., Lanctôt, K. L., & Grysman, N. H. (2012). Sponsorship, antidepressant dose, and outcome in major depressive disorder: meta-analysis of randomized controlled trials. The Journal of Clinical Psychiatry, 73(2):e277-87. (Abstract)

48: Flacco, M. E., Manzoli, L., Boccia, S., Capasso, L., Aleksovska, K., Rosso, A., … & Ioannidis, J. P. (2015). Head-to-head randomized trials are mostly industry sponsored and almost always favor the industry sponsor. Journal of clinical epidemiology, 68(7), 811-820.

49: Ioannidis, J. P. (2009). Ranking antidepressants. The Lancet, 373(9677), 1759-1760.

50: Schumi, J., & Wittes, J. T. (2011). Through the looking glass: understanding non-inferiority. Trials, 12(1), 106.

51: Head, S. J., Kaul, S., Bogers, A. J., & Kappetein, A. P. (2012). Non-inferiority study design: lessons to be learned from cardiovascular trials. European heart journal, 33(11), 1318-1324.

52: Rehal, S., Morris, T. P., Fielding, K., Carpenter, J. R., & Phillips, P. P. (2016). Non-inferiority trials: are they inferior? A systematic review of reporting in major medical journals. BMJ open, 6(10), e012594.

53: John Ioannidis (2016). Keynote: Evidence-Based Medicine Has Been Hijacked (The Lown Institute’s 4th Annual Conference in Chicago), min. 11.

54: Lane JD, Friedberg MW, Bennett CL (2015). Associations Between Industry Sponsorship and Results of Cost-effectiveness Analyses of Drugs Used in Breast Cancer Treatment. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2015.3928. (Abstract)

55: Xu, L., Freeman, G., Cowling, B. J., & Schooling, C. M. (2013). Testosterone therapy and cardiovascular events among men: a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. BMC medicine, 11(1), 108.

56: Popelut, A., Valet, F., Fromentin, O., Thomas, A., & Bouchard, P. (2010). Relationship between sponsorship and failure rate of dental implants: a systematic approach. PloS one, 5(4), e10274.

57: Delgado, A. F., & Delgado, A. F. (2017). The association of funding source on effect size in randomized controlled trials: 2013–2015–a cross-sectional survey and meta-analysis. Trials, 18(1), 125.

58: Canter, P. H., & Ernst, E. (2005). Sources of bias in reviews of spinal manipulation for back pain. Wiener Klinische Wochenschrift, 117(9), 333-341. (Abstract) [Sci-Hub]

59: Caulfield, T., & DeBow, S. (2005). A systematic review of how homeopathy is represented in conventional and CAM peer reviewed journals. BMC complementary and alternative medicine, 5(1), 12.

60: Ioannidis, J. P. (2016). Evidence-based medicine has been hijacked: a report to David Sackett. Journal of clinical epidemiology, 73, 82-86.

61: Ioannidis, J. (2016). The Mass Production of Redundant, Misleading, and Conflicted Systematic Reviews and Meta-analyses. The Milbank Quarterly, 94(3), 485-514.

62: Ioannidis, J. P. (2017). Hijacked evidence-based medicine: stay the course and throw the pirates overboard. Journal of Clinical Epidemiology, 84, 11-13. (Abstract)

63: Smith, R., Gøtzsche, P. C., & Groves, T. (2014). Should journals stop publishing research funded by the drug industry?. BMJ;348:g171.

64: Goldacre, B. (2009). Is the conflict of interest unacceptable when drug companies conduct trials on their own drugs? Yes. BMJ (Clinical research ed), 339.

65: Garattini, S., & Chalmers, I. (2009). Patients and the public deserve big changes in evaluation of drugs. BMJ: British Medical Journal, 804-806.

66: Chalmers, I., Glasziou, P., & Godlee, F. (2013). All trials must be registered and the results published. BMJ;346:f105.

67: PhRMA (2013). PhRMA Statement on Clinical Trials and Bad Pharma: „The demands by Dr. Goldacre and the British Medical Journal (BMJ) to release patient-level clinical trial data are irresponsible with potentially harmful consequences for future medicine development.”

68: Paul Glasziou & Iain Chalmers (2017). Can it really be true that 50% of research is unpublished? BMJ Opinion.

69: Powell-Smith, A., & Goldacre, B. (2016). The TrialsTracker: Automated ongoing monitoring of failure to share clinical trial results by all major companies and research institutions. F1000Research, 5.

70: Heneghan, C., Goldacre, B., & Mahtani, K. R. (2017). Why clinical trial outcomes fail to translate into benefits for patients. Trials, 18(1), 122.

71: Lexchin, J. (2012). Those who have the gold make the evidence: How the pharmaceutical industry biases the outcomes of clinical trials of medications. Science and Engineering Ethics, 18(2), 247-261.

72: Smith, R. (2005). Medical journals are an extension of the marketing arm of pharmaceutical companies. PLoS Medicine, 2(5), e138.

73: Lexchin, J., Bero, L. A., Djulbegovic, B., & Clark, O. (2003). Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ, 326(7400), 1167-1170.

74: Bekelman, J. E., Li, Y., & Gross, C. P. (2003). Scope and impact of financial conflicts of interest in biomedical research: a systematic review. JAMA, 289(4), 454-465.

75: Gøtzsche, P. C., Hróbjartsson, A., Johansen, H. K., Haahr, M. T., Altman, D. G., & Chan, A. W. (2006). Constraints on publication rights in industry-initiated clinical trials. JAMA, 295(14), 1641-1646. (Abstract) [Sci-Hub]

76: Spurling, G. K., Mansfield, P. R., Montgomery, B. D., Lexchin, J., Doust, J., Othman, N., & Vitry, A. I. (2010). Information from pharmaceutical companies and the quality, quantity, and cost of physicians’ prescribing: a systematic review. PLoS medicine, 7(10), e1000352.

77: Salk, J., & Salk, D. (1977). Control of influenza and poliomyelitis with killed virus vaccines. Science, 195(4281), 834-847.

78: Manzoli, L., Flacco, M. E., D’Addario, M., Capasso, L., De Vito, C., Marzuillo, C., … & Ioannidis, J. P. (2014). Non-publication and delayed publication of randomized trials on vaccines: survey. BMJ, 348, g3058.

79: Ioannidis, J. P., Manzoli, L., De Vito, C., D’Addario, M., & Villari, P. (2011). Publication delay of randomized trials on 2009 influenza A (H1N1) vaccination. PloS one, 6(12), e28346.

Anunțuri

Fumatul pasiv și legea antifumat

În 1 februarie a fost adoptată o nouă lege antifumat care prevede restricții mai mari decât vechea. A intrat în vigoare din 16 martie și de atunci fumatul este interzis în spațiile publice închise, în locurile de joacă pentru copii sau la locul de muncă. În iunie, au fost propuse modificări care dacă ar fi trecut prin parlament ar fi neutralizat legea. Și înainte de adoptarea ei, și după, au fost multe discuții în contradictoriu și multe opinii exprimate în mediul online. Și odată cu asta, multe argumente proaste, greșite sau irelevante. O să încerc mai jos să le analizez pe cele mai importante. În 4 octombrie modificările au fost respinse, așa că legea rămâne în forma ei inițială, cea pentru care România a fost felicitată de Organizația Mondială a Sănătății.

Înainte să începem, trebuie să spun de ce parte sunt ca să știți dacă sunteți dezamăgiți sau nu. Sunt în favoarea legii antifumat și consider că este necesară. Și sunt nefumător. Dar asta nu înseamnă că nu cred în dreptul fiecăruia de a fuma, dacă dorește. De fapt, legea curentă mi se pare bună tocmai pentru că nu ia dreptul nimănui de a fuma. Problema este propoziția aia pe care toți o știm – tutunul dăunează grav sănătății – și faptul că fumul nu poate fi ținut în jurul celui care fumează, așa că înainte de această lege, în aproape orice bar sau club era plin de fum. De facto, se fuma peste tot, iar tutunul dăuna grav și sănătății celor care nu fumau. Dacă sunteți împotriva legii probabil aveți deja în minte câteva argumente („Scrie pe ușă că fumatul e permis. Nu-ți place, nu intra!”, „Unde-s nefumătorii? Dau barurile faliment!”). Așa că mai bine începem.

Cuprins

Argumente economice

O să fiți doar tu și chelnerița în bar

Fumătorii țin economia românească în viață

Impactul economic al fumatului

Fumatul pasiv și sănătatea

Efectele fumatului pasiv asupra sănătății

Strategia industriei

Lobby-ul din anii ’70

Campanii de discreditare a organizațiilor științifice

Crearea unei rețele de cercetători supuși industriei

De ce studiile produse de industria tutunului pot fi ignorate

Știință de diversiune

Asociațiile fumătorilor și alte grupuri-paravan

Prima înfrângere: restricționarea fumatului în avioane

Efectele legii antifumat asupra sănătății

Argumente politice sau retorice

Toți fumătorii se opun legii

Dacă acum interzicem fumatul, urmează să interzicem dulciurile, carnea…

Avem lege antifumat. Asta ne trebuie acum? În loc să rezolvăm celelalte probleme ale țării…

Mai periculoasă e poluarea decât fumul de țigară

Avem cea mai strictă lege din Europa!

Spania

Elveția

Olanda

Austria

Germania

Știți cine a mai interzis fumatul? Hitler! Coincidență?

Să aleagă fiecare bar dacă e pentru fumători sau nefumători

Dar ce facem cu dreptul la proprietate?

Bonus: Fumatul este mai sănătos decât fascismul

Concluzii

Continuă să citești Fumatul pasiv și legea antifumat